Cornelia-De-Lange-Syndrom

Cornelia-De-Lange-Syndrom

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Cornelia-De-Lange-Syndrom

  • Beschreibung
  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Prognose
  • Pränataldetektion
  • Geschichte

Synonyme: De-Lange-Syndrom, Brachmann-Syndrom, Brachmann-De-Lange-Syndrom, Amstelodamensis typus degenerativus, Amsterdam-Zwerg-Syndrom

Beschreibung

Das Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS) ist eine seltene und klinisch variable Erkrankung, die mehrere Organe betrifft. Sie zeichnet sich durch intellektuelle Behinderung (leichte bis schwere), ausgeprägte Gesichtszüge, vorgeburtliche und postnatale Wachstumsbeschränkung sowie Hirsutismus aus. Zu den angeborenen Anomalien zählen Fehlbildungen der oberen Gliedmaßen, gastrointestinale Fehlbildungen, Zwerchfellhernie, Herzfehler und Fehlbildungen des Urogenitalsystems.[1]Neben der klassischen Darstellung gibt es mildere Varianten und die klinische Variabilität ist allgemein anerkannt. Es wurde eine Klassifizierung vorgeschlagen, die die Krankheit in Typ 1 klassifiziert und Typ 2, der mild ist.[2]

Meistens gibt es keine familiäre Vorgeschichte der Erkrankung, und es wird angenommen, dass sie sporadische spontane genetische Mutationen sind. Bis heute wurden fünf Gene (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 und HDAC8) mit CdLS assoziiert. Mutationen in diesen Genen bilden den zugrunde liegenden Defekt bei 70% dieser Patienten. Die Ätiologie einer signifikanten Anzahl von Fällen (etwa 30%) ist jedoch noch nicht bekannt.[1]Es wird angenommen, dass es weitgehend autosomal dominant vererbt wird, obwohl die Mutationen im HDAC8- oder SMC1A-Gen X-gekoppelt dominant übertragen werden. Das empirische Rezidivrisiko bei einem Geschwister eines betroffenen Kindes wird auf 2-5% geschätzt.[3]

Es gibt einige Beschreibungen von Familien mit mehreren betroffenen Kindern, obwohl davon ausgegangen wird, dass es sich bei diesen Familien nicht um eine rezessive Störung handelt. Das grundlegende Problem scheint die Auswirkung der genetischen Mutation auf Cohesin zu sein, ein Protein, das die getreue Chromosomensegregation während mitotischer und meiotischer Zellzyklen kontrolliert.[4]

Epidemiologie[5]

Daten aus der Datenbank der europäischen Überwachung angeborener Anomalien (EUROCAT), eines europäischen Netzes von Geburtsfehlerregistern, zeigten eine Prävalenz der klassischen Form der CdLS von 1,24 / 100.000 Geburten oder 1: 81.000 Geburten und schätzten die Gesamtzahl der CdLS Prävalenz bei 1,6-2,2 / 100.000. Schwere Gliedmaßenanomalien traten signifikant häufiger bei Männern auf.

Die genaue Inzidenz ist nicht bekannt, aber CdLS betrifft möglicherweise 1: 10.000 bis 30.000 Neugeborene. Es ist wahrscheinlich unterdiagnostiziert, da Personen mit milden Merkmalen niemals diagnostiziert werden können.[6]

Präsentation[7]

Bei der klassischen Erkrankung gibt es ein sehr charakteristisches und leicht erkennbares Gesichtsaussehen bei der Geburt, das sich im Laufe des Lebens kaum ändert. Bei Kindern mit leichter Erkrankung kann dies bei der Geburt weniger offensichtlich sein, aber in den ersten zwei oder drei Lebensjahren deutlicher werden. Das charakteristische Gesicht geht jedoch im Erwachsenenalter verloren.

  • In einem Drittel der Fälle gibt es eine vorzeitige Entbindung, in vielen Fällen ist eine Einschränkung des intrauterinen Wachstums (IUGR) zu beobachten.
  • Es ist ein sehr markantes Gesichtsbild. Es gibt gut definierte und gewölbte (gestreifte) Augenbrauen, vorgestreckte Nasenlöcher, ein langes Philtrum, dünne Lippen und einen sichelförmigen Mund. Die Gesichtserscheinungen sind so ausgeprägt, dass Gesichtsanalysesysteme von dem nicht sachkundigen Gesundheitsdienstleister bei der Diagnose verwendet werden können.[8]
  • Sowohl das Wachstum als auch die intellektuelle Entwicklung sind beeinträchtigt, häufig mit Verhaltensproblemen.
  • Es gibt Skelettanomalien.
  • Andere häufige Probleme betreffen das Magen-Darm-System, das Herz-Kreislauf-System, das Auge und das Ohr.

Wachstum und Entwicklung

Bei den meisten Neugeborenen mit CdLS tritt ein vorgeburtliches Wachstumsversagen mit geringem Gewicht und Länge bei der Geburt auf. Es gibt symmetrisches langsames Wachstum, das zu einer verhältnismäßig geringen Statur führt, die im Alter von 6 Monaten signifikant wird. Dies ist bei einer leichten Erkrankung viel weniger ausgeprägt und dies ist ein gutes, frühes Kriterium, um die beiden zu unterscheiden. Die mittlere Körpergröße und das Gewicht liegen während des gesamten Lebens unter dem fünften Zentil.

Beschränkter Intellekt

Schwere geistige Behinderung tritt bei den meisten Personen mit CdLS mit einem IQ von 30 bis 86 (Mittelwert 53) auf. Es wurden jedoch auch Personen mit einer leichteren geistigen Behinderung berichtet.

Verhaltensprobleme

Die meisten Individuen zeigen autistisches Verhalten, einschließlich übermäßiges repetitives Verhalten und ein ausgesprochenes Sprachdefizit. Das Profil des autistischen Verhaltens bei Personen mit CdLS unterscheidet sich von der idiopathischen autistischen Spektrumstörung mit einer signifikant höheren Prävalenz von selbstzerstörerischen Tendenzen.[9]

Es ist bekannt, dass zwanghaftes Verhalten bei Personen mit CdLS üblich ist.[10]Angstbedingtes Verhalten kann auftreten, wenn die soziale Nachfrage hoch ist.[11]

Skelettale Anomalien

  • Die häufigsten Anomalien der oberen Extremitäten sind die häufigsten assoziierten Defekte (73,1% in einer Serie).[5] Sie umfassen hypoplastische oder abwesende Ulna.
  • Oligodaktylie kann bilateral sein, ist aber nicht unbedingt symmetrisch. Beide Befunde beschränken sich auf die klassische Erkrankung.
  • Schwere Fehlbildungen der unteren Extremitäten sind seltener. Relativ kleine Hände und Füße werden normalerweise bemerkt.
  • Zu den geringfügigen und variablen Anomalien zählen klinodaktische (Abweichung oder Durchbiegung der Finger), einzelne Handflächenfalte, proximale Anordnung des Daumens oder der Daumen und Syndaktylie (Vereinigung von zwei oder mehr Ziffern) der Zehen 2 und 3. All dies können Merkmale anderer Zustände sein . Die radiologische Untersuchung kann in unsicheren Fällen bei unsicherer Diagnose helfen.[12]

Hautanomalien

Hypertrichose kann lange Wimpern, Hirsutismus auf dem Rücken und hypoplastische Brustwarzen und Nabel sein. Sie sind im klassischen Typ häufiger als der milde Phänotyp.

Magendarm Probleme

Gastroösophagealer Reflux tritt bei fast allen Kindern mit CdLS auf und kann zu Refluxösophagitis und Aspirationspneumonie führen, sofern dies nicht anerkannt und behandelt wird.

Abnormalitäten des Gastrointestinaltrakts sind häufig und tragen zu Ernährungsschwierigkeiten und zum Gedeihen bei. Pylorusstenose ist die häufigste Ursache für anhaltendes Erbrechen in der Neugeborenenperiode und wurde bei 4% festgestellt. Andere Abnormalitäten umfassen Malrotation im Darm (2%) und angeborene Zwerchfellhernie (1%).

Herzkreislauferkrankung

Angeborene Fehlbildungen des Herzens treten bei etwa 46% auf.[5] Am häufigsten sind Ventrikelseptumdefekt, Vorhofseptumdefekt, Lungenstenose und Fallot-Tetralogie. Die Bedeutung variiert von geringfügig bis tödlich.

Atmungsprobleme

Dies können Infektionen der oberen Atemwege oder Lungenentzündung sein und bis zu 25% betreffen. Viele Atemprobleme sind wahrscheinlich mit gastroösophagealen Reflux verbunden. Es wurden auch schwere Komplikationen aufgrund bronchopulmonaler Dysplasie beschrieben.

Defizite hören

Ein sensorineuraler Hörverlust wird bei 80% der Kinder mit CdLS berichtet, wobei 40% stark betroffen sind.

Augenanomalien

Dies ist üblich. Eine Studie fand Myopie bei 60%, Ptosis bei 45% und Nystagmus bei 37% der 22 untersuchten Patienten. Brillen werden schlecht vertragen. Andere beschriebene Probleme umfassen Glaukom, Nasolacrimalgangstenose, Mikrokornea, Optikusatrophie und Colobom des Sehnervs.

Urogenitale Anomalien

Sie sind häufig und umfassen Hydronephrose, vesicoureteric Reflux, subkortikale Nierenzysten, Nierendysplasie und Hypoplasie. Die Nierenfunktion kann beeinträchtigt sein. Hypogonadismus und Kryptorchismus betreffen mehr als die Hälfte der Jungen.

Andere Probleme

  • Erkrankungen des Zentralnervensystems treten bei 40% auf, bei fast 25% wurde über Anfälle berichtet.[5]
  • Manchmal wird Hitzeunverträglichkeit beobachtet.
  • Möglicherweise fehlt das Schmerzempfinden.
  • Ein charakteristischer, tiefer Ton, der im späten Säuglingsalter zum Verschwinden neigt, wurde bei 75% der Kinder mit CdLS beschrieben und steht im Zusammenhang mit schwereren Fällen.

Differenzialdiagnose[7]

Dies liegt hauptsächlich zwischen verschiedenen anderen seltenen genetischen Störungen (partielle Duplikation von 3q, Deletionen von Chromosom 2q31, Fryns-Syndrom) und fötalem Alkoholsyndrom.

Untersuchungen

Die Diagnose basiert auf einem charakteristischen Phänotyp. Das verbesserte Verständnis der genetischen Grundlagen von CdLS hat zu einer Verbesserung der Diagnose und einer Erweiterung des Phänotyps geführt. Mehr als 300 CdLS-verursachende Mutationen sind bekannt, und in fast 70% der Fälle kann eine genetische Bestätigung erzielt werden.[13]

Die Untersuchungen können in der Reihenfolge der verschiedenen aufgeführten Abnormalitäten sein. Es sollte ein Hörscreening durchgeführt werden. Eine Echokardiographie und ein Ultraschall-Screening des Nierentrakts können angezeigt sein. Durch CT-Scanning des Schläfenbeins können typische Anomalien des äußeren Gehörgangs, des Mittelohrs und des Innenohrs identifiziert werden.[14]

Verwaltung[15]

Obwohl das Management hauptsächlich auf Spezialisten spezialisiert ist, hat der Hausarzt die Aufgabe, die allgemeine Gesundheitsüberwachung zu gewährleisten, sicherzustellen, dass die Krankenhausuntersuchungen stattfinden und die genetische Beratung empfohlen wird. Bei spontanen Mutationen ist das Risiko eines erneuten Auftretens gering.

Es wurden Richtlinien veröffentlicht, die Empfehlungen für die Bewertung und das Management von mit CdLS diagnostizierten Personen enthalten.[16]

Prognose[17]

Die meisten frühen Todesfälle treten bei schwer betroffenen Babys auf und treten in den ersten zwei Lebensjahren auf. Überlebende neigen dazu, ihre Lebensdauer etwas zu verkürzen. Atemwegserkrankungen wie Aspiration und Lungenentzündung sind die häufigsten Hauptursachen (31%), gefolgt von Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Obstruktion / Volvulus (19%). Angeborene Anomalien, einschließlich angeborener Zwerchfellhernie und angeborener Herzfehler, machen 15% der Todesfälle aus.

Pränataldetektion[7]

Geburtshilflicher Ultraschall kann IUGR zeigen. In einer Serie wurden 68% der Fälle mit größeren Anomalien mit dieser Methode nicht erkannt.[5]Eine sorgfältige Beobachtung typischer Merkmale wie Zwerchfellhernie, zystisches Hygroma oder eine rechte Hand mit nur drei Strahlen kann jedoch die Erkennungsrate im zweiten Trimester erhöhen.[18]

Das im Uterus typische Gesichtsprofil eines Fetus mit CdLS wurde beschrieben und besteht aus Mikrognathie, einer prominenten Oberlippe und einer niedergedrückten Nasenbrücke mit etwas vorgespannten Nasen.

Wenn die pathogene Variante bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurde, können mit molekulargenetischen Tests vorgeburtliche Tests auf Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko durchgeführt werden.

Geschichte

Der Zustand wurde erstmals 1916 von Brachmann angesprochen, als er einen Einzelfall mit Obduktionsbefunden beschrieb. Cornelia de Lange veröffentlichte 1933 und beschrieb zwei nicht verwandte Mädchen und schlug ein neues Syndrom vor.[19]

Über Winfried Robert Clemens Brachmann ist wenig bekannt. Er wurde wahrscheinlich 1888 geboren und 1916 im Ersten Weltkrieg getötet. Sein Porträt und sein Lebenslauf wurden im Zweiten Weltkrieg zerstört.

Cornelia de Lange (1871-1950) war eine niederländische Kinderärztin. Sie trat in die Allgemeinmedizin ein, interessierte sich jedoch für die Pädiatrie und wurde 1907 zur Ärztin des Emma Kinderziekenhuis ernannt, wo auf ihre Initiative hin eine neue Säuglingsstation eingerichtet wurde. Sie wurde 1927 zur Professorin für Pädiatrie ernannt.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • Winfried Robert Clemens Brachmann; whonamedit.com

  • Cornelia Catharina de Lange; whonamedit.com

  1. Boyle MI, Jespersgaard C., Brondum-Nielsen K. et al; Cornelia-de-Lange-Syndrom. Clin Genet. Juli 2014 (1): 1-12. doi: 10.1111 / cge.12499. Epub 2014 28. Oktober

  2. Van Allen MI, Filippi G., Siegel-Bartelt J, et al; Klinische Variabilität beim Brachmann-de-Lange-Syndrom: ein vorgeschlagenes Klassifizierungssystem. Am J Med Genet. 1993, November 1547 (7): 947–58.

  3. Cornelia de Lange-Syndrom 1, CDLS1; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  4. Liu J, Krantz ID; Cornelia-de-Lange-Syndrom, Kohäsin und mehr. Clin Genet. 2009 Oct76 (4): 303-14.

  5. Barisic I, Tokic V, Loane M, et al; Deskriptive Epidemiologie des Cornelia-de-Lange-Syndroms in Europa. Am J Med Genet A. 2008 Jan 1146A (1): 51-9.

  6. Cornelia-de-Lange-Syndrom; Genetik Home Referenz

  7. Cornelia-de-Lange-Syndrom; Gene Reviews

  8. Basel-Vanagaite L, Wolf L, Orin M, et al; Anerkennung des Cornelia-de-Lange-Syndrom-Phänotyps mit Gesichtsdysmorphologie Neue Analyse. Clin Genet. 2015 Dez 13. doi: 10.1111 / cge.12716.

  9. Parisi L, Di Filippo T, Roccella M; Verhaltens-Phänotyp und Autismus-Spektrum-Störungen beim Cornelia-de-Lange-Syndrom. Ment Illn. 30. September 2015 (2): 5988. doi: 10.4081 / mi.2015.5988. eCollection 2015 30. September

  10. Oliver C. Arron K. Sloneem J. et al; Verhaltensphänotyp des Cornelia-de-Lange-Syndroms: Fall-Kontroll-Studie. Br J Psychiatrie. Dezember 2003 (6): 466–70. doi: 10.1192 / bjp.bp.107.044370.

  11. Richards C, Moss J, O'Farrell L, et al; Soziale Angstzustände beim Cornelia-de-Lange-Syndrom. J Autism Dev Disord. 2009 Aug39 (8): 1155-62. Epub 2009 28. März

  12. Braddock SR, Lachman RS, Stoppenhagen CC, et al; Radiologische Merkmale beim Brachmann-de-Lange-Syndrom. Am J Med Genet. 1993, November 1547 (7): 1006-13.

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  19. Jeanty P; Cornelia-de-Lange-Syndrom, TheFetus.net

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