Refsum-Krankheit

Refsum-Krankheit

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Refsum-Krankheit

  • Ätiologie
  • Pathogenese
  • Präsentation
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Komplikationen
  • Prognose
  • Genetische Beratung

Die Refsum-Krankheit ist eine angeborene Störung der Fettsäureoxidation. Es zeichnet sich durch eine Anhäufung von Phytansäure im Blut und im Gewebe aus, die eine motorische und sensorische Neuropathie verursacht.

Die diagnostischen Merkmale der Refsum-Krankheit sind:[1]

  • Retinitis pigmentosa
  • Periphere Polyneuropathie
  • Kleinhirnataxie

Es wurde erstmals von Sigvald Refsum im Jahr 1945 beschrieben.[2]Er beobachtete es in zwei nicht verwandten norwegischen Familien mit konsanguinen Eltern.

Ätiologie

Die klassische Refsum-Krankheit gehört zu einer Gruppe von Erkrankungen des Peroxisoms. Es gibt einen einzigen Enzymmangel, die Phytanoyl-Coenzym-A-Hydroxylase, deren Gen (PAHX, auch PHYH genannt) auf Chromosom 10 (autosomal rezessiv) gefunden wird.

Sowohl Punktmutationen als auch Deletionen wurden bei PAHX im Zusammenhang mit dem Refsum-Syndrom beschrieben.[3, 4]

Pathogenese

Die Alpha-Oxidation von Phytansäure, einer verzweigtkettigen Fettsäure, die in einer Vielzahl von Lebensmitteln einschließlich Milchprodukten, Fleisch und Fisch vorkommt, ist fehlerhaft. Es gibt eine toxische Anreicherung von Phytansäure in Blut, Fett und Neuronen. Normalerweise sind Phytansäurespiegel im Plasma praktisch nicht nachweisbar. Patienten mit Refsum-Krankheit haben jedoch extrem hohe Konzentrationen, wobei Phytansäure 5-30% ihrer gesamten Fettsäuren ausmacht.

Präsentation[5, 6]

Das Refsum-Syndrom zeigt Anosmie und früh einsetzende Retinitis pigmentosa mit variabler Neuropathie, Taubheit, Ataxie und Ichthyose. Das Alter der Präsentation variiert zwischen 7 Monaten und über 50 Jahren. Herzrhythmusstörungen und Herzversagen (verursacht durch Kardiomyopathie) können sich später im Leben entwickeln.

  • Kleinkinder scheinen bei der Geburt normal zu sein.
  • Die Symptome beginnen mit der späten Kindheit oder im Jugendalter, obwohl es Berichte gibt, die erst 50 Jahre alt sind.
  • Die Krankheit ist in der Regel progressiv mit Remissionsperioden, obwohl über akute und subakute Erkrankungen berichtet wurde, die mit schnellem Gewichtsverlust, Fieber und Schwangerschaft einhergingen.
  • Die anfängliche Präsentation ist von Unstetigkeit und / oder Fehlsichtigkeit.
  • Es gibt Nachtblindheit, progressive (Nerven) Taubheit, Verlust des Geruchssinns, instabiler Gang und Intentionstremor und Blasenprobleme.

Andere Eigenschaften

  • Atypische Retinitis pigmentosa. Progressive konzentrische Einschränkung von Gesichtsfeldern. Katarakte und Photophobie, verursacht durch gestörte Pupillenlichtreaktionen.[7]
  • Periphere Polyneuropathie. Fehlende oder verminderte tiefe Sehnenreflexe. Tastbare periphere Nerven infolge von Hypertrophie.
  • Kleinhirnataxie. Verlust von Positionssinn und Nystagmus.
  • Kardiomyopathie und Leitungsstörungen. EKG-Änderungen sind vorhanden.
  • Ichthyosis, Hyperkeratosis plantaris und Palmaris können gesehen werden.
  • Epiphysealdysplasie - führt zu einer charakteristischen Verkürzung der vierten Zehe, der Hammerzehe, des Pes cavus und der Osteochondritis.

Differenzialdiagnose

  • Friedreichs Ataxie.
  • Mitochondriale Zytopathien.
  • Andere erbliche motorische und sensorische Neuropathien.
  • Abetalipoproteinämie.
  • Vitamin E-Mangel.

Untersuchungen

Routineuntersuchungen von Urin oder Blut zeigen keine konsistente Abnormalität. Jedoch:

  • Plasmaspiegel von Phytansäure von> 200 µmol / L (Normalwerte <18 µmol / L).[5]
  • Die Liquorproteinspiegel sind normalerweise erhöht.
  • LDL- und HDL-Cholesterinspiegel sinken.

Bildgebung

  • Einfache Röntgenstrahlen können Knochenveränderungen überwachen.
  • Die MRT-Untersuchung kann symmetrische Veränderungen des kortikospinalen Trakts, der zerebellären Zahnkerne und des Corpus callosum zeigen.

Andere Tests

  • Langsame Leitungsgeschwindigkeiten werden in Studien zur Nervenleitung gefunden.
  • Nervenbiopsien von betroffenen Patienten haben Zwiebelknollenbildung, und Zieloide Einschlüsse wurden in Schwann-Zellen beschrieben.
  • Elektroretinogramm kann stark anormal sein.

Verwaltung

Allgemeine Grundsätze

  • Phytansäure ist fast nur diätetischer Herkunft:
    • Die Einschränkung der Ernährung reduziert den Plasma- und Gewebespiegel.[5]
    • Die durchschnittliche tägliche Einnahme von Phytansäure beträgt 50-100 mg / Tag und sollte im Idealfall auf 10-20 mg / Tag reduziert werden.[8]
    • Fisch, Rind, Lamm und Milchprodukte sollten vermieden werden.
    • Geflügel, Schweinefleisch, Obst und anderes Gemüse sind erlaubt.
    • Es ist in grünem Gemüse enthalten, aber stark an Chlorophyll gebunden.[9]
    • Diäten, die sehr wenig Phytansäure enthalten (<10 mg / Tag), sind ungenießbar und mit einer geringen Compliance des Patienten verbunden.
    • Die Diät sollte genügend Kalorien enthalten (reich an Kohlenhydraten), um einen Gewichtsverlust zu verhindern, da dies zur Mobilisierung von Phytansäure aus den Fettspeichern führt. Patienten sollten Fasten oder plötzlichen Gewichtsverlust vermeiden.
    • Die Diät sollte lebenslang sein.
  • Dermatologische Präparate können bei der Erweichung der Haut helfen, z. B. bei Harnstoff bei Hyperkeratose.

Interventionen

  • Plasmaaustausch / Plasmapherese:
    • Wird hauptsächlich verwendet, wenn der Zustand schwer ist oder sich schnell verschlechtert (akute Arrhythmien oder extreme Schwäche) und eine schnelle klinische Besserung bewirkt.[8]
    • Ein weiterer Hinweis ist das Versagen der Ernährungsführung.
  • Die Kaskadenfiltration ist so effizient wie die Plasmapherese und erspart den Albuminersatz.[10]

NB: Dialyse ist unwirksam, da Phytansäure fest an Lipoproteine ​​gebunden ist.

Komplikationen

  • Die Beteiligung des Herzens (mit Anomalien der Überleitung und Kardiomyopathie) wurde mit einem vorzeitigen Tod in Verbindung gebracht.[5]
  • Die Aminoazidurie ist aufgrund extrem hoher Phytansäurespiegel mit einer reversiblen Nierenbeteiligung assoziiert.

Prognose

  • Obwohl es viele (oft schwerwiegende) klinische Merkmale im Zusammenhang mit der Refsum-Krankheit gibt, ist es teilweise mit einer Einschränkung der Ernährung behandelbar.
  • Die neurologischen, kardialen und dermatologischen Folgen können durch die Senkung des Phytansäurespiegels aufgehoben werden.
  • Seh- und Hörstörungen sprechen weniger auf die Behandlung an.[11]

Genetische Beratung[5]

Die Refsum-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Jedes Geschwister eines Betroffenen hat eine 25% ige Chance, betroffen zu sein, eine 50% ige Chance, ein asymptomatischer Träger zu sein, und eine 25% ige Chance, nicht betroffen zu sein, und kein Träger.

Carrier-Tests für gefährdete Angehörige und pränatale Diagnosen bei Risikoschwangerschaften sind möglich, wenn bei einem betroffenen Familienmitglied die Mutationen, die die PEX7- oder PAHX-Krankheit verursachen, identifiziert wurden.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Refsum-Krankheit, klassisch; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  2. Refsum S; Heredoataxia hemeralopica polyneuritiformis. Nordisk Medicin, 1945, 28: 2682-5. Original beschreibender Artikel.

  3. Jansen GA, Ofman R., Ferdinandusse S., et al; Die Refsum-Krankheit wird durch Mutationen im Phytanoyl-CoA-Hydroxylase-Gen verursacht. Nat Genet. 1997, Oktober 17 (2): 190-3.

  4. Mihalik SJ, Morrell JC, Kim D. et al; Identifizierung von PAHX, einem Refsum-Krankheitsgen. Nat Genet. Oktober 17 (1997) (2): 185-9.

  5. Wanders RJA, Waterham HR, Leroy BP; Refsum Disease, GeneReviews, Universität von Washington, Seattle 1993-2015. 2006 20. März [aktualisiert am 22. April 2010].

  6. Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, et al; Refsum-Krankheit: eine peroxisomale Störung, die die Alpha-Oxidation der Phytansäure beeinflusst. J Neurochem. 2002, März 1980 (5): 727–35.

  7. Gibberd FB, Billimoria JD, Goldman JM et al; Heredopathia atactica polyneuritiformis: Refsum-Krankheit. Acta Neurol Scand. 1985, Jul72 (1): 1-17.

  8. Lou JS, Snyder R, Griggs RC; Refsum-Krankheit: Langfristige Behandlung erhält die Aktionspotentiale der sensorischen Nerven und die motorische Funktion. J Neurol Neurosurg Psychiatrie. 1997, Jun62 (6): 671-2.

  9. Coppack SW, Evans R, Gibberd FB et al; Können Patienten mit Refsum-Krankheit sicher grünes Gemüse essen? Br Med J (Clin Res Ed). 1988, März 19296 (6625): 828.

  10. Siegmund JB, Meier H., Hoppmann I., et al; Kaskadenfiltration bei Morbus Refsum. Nephrol Dial Transplantation. 199510 (1): 117-9.

  11. Wills AJ, Manning NJ, Reilly MM; Refsum-Krankheit QJM. August 8 (2001), 403-6.

Diabetes Typ 1