Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 MEN1
Endokrine Störungen

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 MEN1

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Multiple endokrine Neoplasie Typ 1

MEN1

  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Diagnose
  • Screening
  • Verwaltung
  • Prognose

Synonym: Wermer-Syndrom

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) ist ein seltenes hereditäres endokrines Karzinomsyndrom, das in erster Linie durch Tumoren der Nebenschilddrüsen (95% der Fälle), den endokrinen Gastroenteropankreas-Trakt gekennzeichnet ist - z. B. Gastrinome, Insulinome und Karzinoidtumoren (30 bis 80% der Fälle). - und anteriorer Pituitar - z. B. Prolaktinome (15-90% der Fälle).1, 2, 3

MEN1 hat autosomal dominante Vererbung mit einem hohen Penetranzgrad. Kutane Tumoren sind bei MEN1 häufig und umfassen multiple Angiofibrome (zuvor als pathognomonisch für Tuberussklerose angesehen), Kollagenome und Lipome.4

Epidemiologie

  • Die weltweite Verbreitung wird auf 1: 20.000 bis 1: 40.000 geschätzt. Die Prävalenz wurde wahrscheinlich unterschätzt, da die meisten Patienten bei der Erstdiagnose nur eine einzige endokrine Läsion haben. MEN1 hat eine hohe Penetranz und eine gleichgeschlechtliche Verteilung.5
  • Die genetische Abnormalität von MEN1 liegt am langen Arm von Chromosom 11 (11q13) und der Gencluster wurde genau kartiert.6
  • Das MEN1-Syndrom wird autosomal dominant vererbt. Etwa 10% der Fälle werden durch De-novo-Mutationen verursacht.7

Präsentation3

  • Das Eintrittsalter endokriner Tumoren liegt in der Regel im Teenageralter, die Symptome dieser Tumoren treten jedoch möglicherweise erst nach mehreren Jahren auf, und die Diagnose wird häufig bis in die vierte Lebensdekade verzögert. Kutane Tumore können sich vor dem Auftreten offenkundiger klinischer Symptome entwickeln, die aus endokrinen Tumoren resultieren. Die frühesten Hauttumoren treten in den Teenagerjahren auf.
  • Tumore können hypersekrete Hormone hervorrufen, die Hyperkalzämie und rezidivierende Nephrolithiasis (Hyperparathyreoidismus), Zollinger-Ellison-Syndrom (Hypergastrinämie), Hypoglykämie (Hyperinsulinämie), Amenorrhoe (Hyperprolactinämie) oder Akromegalie (übermäßiges Wachstumshormon) verursachen.
  • Tumoren der Hypophyse können durch Masseneffekte Symptome verursachen.
  • Angiofibrome, Kollagenome und Lipome verursachen normalerweise keine Symptome und sind meist von kosmetischer Besorgnis.

Nebenschilddrüsenhyperplasie und Adenome

  • Bei etwa 80% der Patienten zeichnet sich MEN1 durch Hyperparathyreose aus.
  • Patienten zeigen entweder asymptomatische Hyperkalzämie im Rahmen eines biochemischen Screenings oder mit den Merkmalen eines sporadischen Hyperparathyreoidismus.
  • Alle vier Drüsen sind diffus hyperplastisch und es kann zu Knotenbildung kommen.

Endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse

  • Endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse treten bei etwa 70% der Patienten mit MEN1 auf und sind in der Regel im Alter zwischen 15 und 50 Jahren vorhanden, wenn sie nicht durch Screening identifiziert werden.
  • Über 60% der Tumoren sind Gastrinome und produzieren das Zollinger-Ellison-Syndrom, und etwa 30% sind Insulinome.
  • Magengeschwüre machen den größten Teil der Morbidität und Mortalität des MEN1-Syndroms aus und treten in etwa 10% der Fälle auf. Gastrinom verursacht neben Magengeschwüren Ösophagitis und Durchfall.
  • VIPoma (vasoaktives intestinales Peptid und Pankreaspolypeptid-sezernierender Tumor) wurden selten beschrieben und es gibt nur vereinzelte Berichte über Glucagonome. Nicht funktionierende Tumore können jedoch häufig auftreten.
  • Eine diffuse Hyperplasie des Pankreas ist in der Regel zu sehen und ähnelt der Nebenschilddrüse. In der Mehrzahl der Fälle gibt es mehrere Adenome, von denen die meisten einen Durchmesser von weniger als 1 cm haben.
  • Zwölffingerdarm-Mikrogastrinom ist sehr häufig und macht wahrscheinlich fast die Hälfte aller MEN1-assoziierten Gastrinome aus. Sie sind in der Regel mehrfach mit bis zu 15 verschiedenen Tumoren.

Hypophysenadenome

  • Hypophysenadenome können bei 30% der Patienten durch ein Screening nachgewiesen werden, werden jedoch zu 50% post mortem gefunden.
  • Anders als bei Pankreas und Nebenschilddrüsen scheint es keine diffuse Hypophysenhyperplasie zu geben.
  • Prolaktinome, die Hyperprolaktinämie produzieren, sind der häufigste Tumor und treten in etwa 30% der Fälle auf. Sie neigen dazu, aggressiver als sporadische Fälle zu sein.8
  • Akromegalie tritt aufgrund einer übermäßigen Produktion von menschlichem Wachstumshormon (hGH) in etwa 30% auf.
  • Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) kann das Cushing-Syndrom produzieren, andere funktionierende Tumoren sind jedoch selten.

Die klinische Darstellung von Hypophysentumoren ist im Artikel zu diesem Thema beschrieben.

Hautläsionen

  • Diese sind sehr häufig, können aber aufgrund ihres subtilen Erscheinungsbildes leicht übersehen werden.
  • Gutartige Tumoren umfassen multiple Angiofibrome, die zuvor als pathognomonisch für tuberöse Sklerose, Kollagenome und Lipome angesehen wurden.9 Sie sollten gesucht werden, weil sie als Marker für dieses Syndrom fungieren können.

Andere Läsionen

  • Läsionen in anderen Geweben wurden berichtet, aber ihre Beziehung zum Syndrom bleibt umstritten.
  • Karzinoid-Tumore des Vorderdarms, des Mitteldarms und des Thymus kommen zu etwa 10% vor und werden häufig im Pankreas gefunden, sind jedoch selten symptomatisch.

Diagnose3

  • Die Diagnose kann sich aus einem Screening von Angehörigen ersten und zweiten Grades von Patienten mit MEN1 ergeben.
  • Die Diagnose von MEN1 hängt davon ab, dass bei Patienten, die mehrere Gesichtsangiofibrome, Kollagenome und Lipome oder andere Merkmale wie Hyperparathyreoidismus oder eine verstärkte Magensäuresekretion aufweisen, ein hoher Verdacht besteht.
  • Die Untersuchungen umfassen Bluttests mit Hormon-Hypersekretion und bildgebende Studien, um das Vorhandensein von Tumoren zu untersuchen.
  • Es stehen DNA-Tests zur Verfügung, und Mutationsanalysen können zur Bestätigung der klinischen Diagnose, zur Bereitstellung einer genetischen Diagnose und zur Überprüfung asymptomatischer Familienmitglieder verwendet werden.
  • Eine vorgeburtliche Diagnose für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko ist möglich, wenn die krankheitsverursachende Mutation in einer Familie bekannt ist.7

Screening

  • Das Screening von Verwandten ersten und zweiten Grades von Patienten mit MEN1 zielt auf die frühzeitige Erkennung von Nebenschilddrüsen-, Pankreas- oder Hypophysenläsionen in Genträgern ab, um die damit verbundene Morbidität zu reduzieren.
  • Die nützlichsten Vorsorgeuntersuchungen sind Serumcalcium, Nüchterngastrin und Prolaktin, obwohl in der Praxis in der Regel ein komplettes Darmhormon-Screening durchgeführt wird.
  • Das Screening von Patienten mit scheinbar sporadischen endokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse auf Anzeichen von MEN1 ist wahrscheinlich gerechtfertigt, insbesondere bei Patienten mit Gastrinomen oder Insulinomen. Bei sporadischen Hypophysentumoren gibt es kaum Anzeichen für ein Screening.
  • Die Routine-Keimbahn-MEN1-Mutationsprüfung aller Fälle von 'klassischem' MEN1, familiärem Hyperparathyreoidismus und sporadischem Hyperparathyreoidismus mit einer anderen MEN1-bedingten Erkrankung ist durch nationale Testdienste gerechtfertigt, und bei Patienten unter 30 Jahren mit sporadischem Hyperparathyreoidismus und Multigland-Hyperplasie sollten Tests in Betracht gezogen werden.10
  • Die Analyse der genetischen Verbindung hat eine Vorhersagegenauigkeit von mehr als 95%. In den meisten Familien kann ein mit dem mutierten Allel assoziierter Haplotyp gefunden werden. Wenn drei Marker identifiziert werden können, verbessert sich die Genauigkeit auf über 99%.

Verwaltung

Wenn sich der Zustand bestätigt, ist eine genetische Beratung erforderlich. Das Management hängt von den Darstellungsmerkmalen jedes einzelnen Patienten ab.3Die medikamentöse Therapie kann Diazoxid zur Hemmung der Insulinfreisetzung (insbesondere bei Tumoren, die für eine Operation nicht zugänglich sind) und hochdosierte Protonenpumpenhemmer für gastrinfreisetzende Tumore umfassen. Nach einer Hypophysenoperation kann ein Hormonersatz erforderlich sein.

Chirurgisch

  • Hauttumore können aus kosmetischen Gründen entfernt werden, insbesondere bei größeren Gesichtsangiofibromen.
  • Der chirurgische Ansatz für endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse bei MEN1 ist umstritten. Die chirurgische Heilung wird am besten durch Entfernen der Bauchspeicheldrüse und des Zwölffingerdarms mit angrenzenden Lymphknoten erreicht. Die Rezidivrate ist immer noch hoch, die Gesamtmortalität ist jedoch weiterhin niedrig.11
  • Hypophysen-Tumoren: Die Behandlung ist die gleiche wie bei sporadischen Hypophysen-Tumoren. Dies beinhaltet normalerweise eine transsphenoidale Operation zur Entfernung des Tumors.
  • Eine Parathyreoidektomie, ob Zwischensumme oder vollständig, wird für MEN1 praktiziert, die Langzeituntersuchung zeigt jedoch eine hohe Rezidivrate bei MEN1 trotz chirurgischer Eingriffe.12
  • Die Behandlung von Metastasen ist die gleiche wie in sporadischen Fällen.

Prognose

  • Das durchschnittliche Todesalter bei Patienten mit MEN1 ist signifikant niedriger (55,4 Jahre für Männer und 46,8 Jahre für Frauen) als das der Allgemeinbevölkerung.3
  • Endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse, insbesondere Gastrinome, werden bei etwa der Hälfte der Patienten mit MEN1 bösartig. Unbehandelt können Patienten an einer peptischen Ulkuskrankheit, einem metastasierenden endokrinen Pankreaskarzinom oder einer Malignität des Karzinoids im Foregut sterben.
  • Endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse, die mit MEN1 assoziiert sind, sind weniger bösartig als sporadische Tumore und haben eine bessere Prognose mit einem mittleren Überleben von 15 Jahren im Vergleich zu 5 Jahren bei Patienten mit sporadischen Tumoren. Dies kann eine eher indolente Erkrankung oder eine frühere Diagnose widerspiegeln.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • Wermer-Syndrom; whonamedit.com

  • Neuroendokrine gastroenteropankreatische Tumoren: Richtlinien für die klinische Praxis von ESMO für die Diagnosebehandlung und das Follow-up; Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (2012)

  • Neuroendokrine bronchiale und thymische Tumoren: Richtlinien für die klinische Praxis von ESMO für die Diagnose, Behandlung und Nachsorge; Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (2012)

  • NET Patientenstiftung

  1. Pasquali D., Di Matteo FM, Renzullo A., et al; Multiple endokrine Neoplasien, die alte und die neue: ein Mini-Review. G Chir. 2012 Nov-Dec33 (11-12): 370-3.

  2. Thakker RV; Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) und Typ 4 (MEN4). Mol Cell Endocrinol. 2014 Apr 5386 (1-2): 2-15. Doi: 10.1016 / j.mce.2013.08.002. Epub 2013 8. August

  3. Marini F., Falchetti A., Luzi E., et al; Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) -Syndrom

  4. Anik A, Abaci A; Endokrine Krebssyndrome: ein Update. Minerva Pediatr. 2014 Dec66 (6): 533-47. Epub 2014 22. September

  5. Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., et al; Familiäre Syndrome im Zusammenhang mit neuroendokrinen Tumoren. Contemp Oncol (Pozn). 201519 (3): 176–83. doi: 10.5114 / wo.2015.52710. Epub 2015 8. Juli.

  6. Multiple endokrine Neoplasie Typ 1, MEN1; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  7. Falchetti A, Marini F, Brandi ML; Multiple endokrine Neoplasie Typ 1

  8. Ciccarelli A, Daly AF, Beckers A; Die Epidemiologie von Prolaktinomen. Hypophyse 20058 (1): 3-6.

  9. Asgharian B, Turner ML, Gibril F, et al; Kutane Tumore bei Patienten mit multiplem endokrinen Neoplasma Typ 1 (MEN1) und Gastrinom: prospektive Studie zur Häufigkeit und Entwicklung von Kriterien mit hoher Sensitivität und Spezifität für MEN1. J Clin Endocrinol Metab. November 1989 (11): 5328–36.

  10. Cardinal JW, Bergman L., Hayward N. et al; Ein Bericht eines nationalen Mutationsprüfungsdienstes für das MEN1-Gen: klinische Darstellungen und Auswirkungen auf den Mutationstest. J Med Genet. 2005, Januar 42 (1): 69-74.

  11. Hausman MS Jr., Thompson NW, Gauger PG, et al; Die chirurgische Behandlung von pankreatoduodenalen neuroendokrinen MEN-1-Erkrankungen. Chirurgie. 2004, Dec136 (6): 1205-11.

  12. Malone JP, Srivastava A, Khardori R; Hyperparathyreoidismus und multiple endokrine Neoplasie. Otolaryngol Clin North Am. 2004 Aug 37 (4): 715–36, viii.

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