Waldenström-Makroglobulinämie

Waldenström-Makroglobulinämie

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Waldenström-Makroglobulinämie

  • Epidemiologie
  • Ätiologie
  • Präsentation
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Überwachung der Reaktion auf die Behandlung
  • Komplikationen
  • Prognose

Waldenströms Makroglobulinämie (WM) ist eine chronische, indolente B-Zell-Lymphoproliferationsstörung, die durch ein monoklonales IgM-Paraprotein und eine Knochenmarkinfiltration durch lymphoplasmazytische Zellen (Lymphoplasma-Lymphom LPL) gekennzeichnet ist.[1, 2]

Die klinischen Manifestationen sind zahlreich und werden durch Tumorinfiltration von Knochenmark und Organen sowie durch die Wirkungen des IgM-Paraproteins verursacht, die zu Hyperviskosität-Syndrom, Amyloidose und peripherer Neuropathie führen können.[2]

Epidemiologie

  • WM ist relativ selten und macht 1-2% der hämatologischen Neoplasmen aus.[3]
  • Inzidenzrate beträgt 0,55 pro 100.000 pro Jahr in Großbritannien.[2]
  • Männer sind mehr betroffen als Frauen.[4, 5]
  • Bei Nichtkaukasiern ist die Inzidenz geringer.
  • Das Durchschnittsalter bei der Präsentation beträgt> 70 Jahre.[5, 6]

Ätiologie

  • Die genaue Ursache ist unbekannt.
  • Die potentielle Rolle von viralen Erregern wie Hepatitis C und humanem Herpesvirus 8 bleibt umstritten.
  • Das Risiko einer Person ist erhöht, wenn in der Familie oder in der Familie Autoimmunerkrankungen, entzündliche oder infektiöse Erkrankungen vorliegen.[2]
  • Ein besonderer Zusammenhang wurde mit dem Sjögren-Syndrom und der autoimmunen hämolytischen Anämie gefunden, was auf eine mögliche gemeinsame Anfälligkeit schließen lässt.[7, 8]
  • Angehörige von Menschen mit WM und anderen B-Zell-Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von WM.[9, 10]Das absolute Risiko für Angehörige ersten Grades bleibt jedoch gering und ein systematisches Screening von Familienmitgliedern ist nicht indiziert.[2]

Präsentation

Die Darstellung ist variabel abhängig von:

  1. Ausmaß der Infiltration von Knochenmark, Milz und Lymphknoten durch neoplastische lymphoplasmazytische Zellen. Diese Zellen können auch (seltener) Leber, Lunge, Gastrointestinaltrakt, Nieren, Haut, Augen und das zentrale Nervensystem infiltrieren, was verschiedene Symptome verursacht.
  2. Die Wirkungen des IgM, die zu Hyperviskosität führen können, Typ-I- und Typ-II-Kryoglobulinämie, Gerinnungsstörungen, periphere Neuropathie, Erkältung der Hämagglutinin-Krankheit (CHAD) und primäre Amyloidose.

Eine signifikante Minderheit der Patienten ist bei der Präsentation asymptomatisch. Bei diesen Patienten wurde während klinischer Untersuchungen ein zufälliger Befund eines IgM-Paraproteins festgestellt.

Symptome und Anzeichen können sein:

  • Müdigkeit und Schwäche.
  • Gewichtsverlust.
  • Fieber.
  • Purpura, Schleimhaut- und Magen-Darm-Blutungen und Sehstörungen aufgrund von Hyperviskosität.
  • Neurologische Symptome einschließlich Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie, Raynaud-Phänomen, Übelkeit und Schwindel.

Differenzialdiagnose

  • Benigne monoklonale Gammopathie
  • Chronische lymphatische Leukämie
  • Non-Hodgkin-Lymphom
  • Multiples Myelom

Untersuchungen

Gemäß den Richtlinien des British Committee for Standards in Hematology (BCSH) können diese Folgendes umfassen:[2]

Laboraufarbeitung

  • FBC (mit Durchflusszytometrie bei Vorliegen einer Lymphozytose - bestätigt die Beteiligung des peripheren Bluts).
  • Plasmaviskosität (ist möglicherweise nicht in allen britischen Laboratorien routinemäßig verfügbar, in diesem Fall bleibt die Diagnose einer hohen Plasmaviskosität klinisch).
  • Serumproteinelektrophorese und Immunfixierung.
  • Quantifizierung von IgM-Paraprotein durch Densitometrie.
  • Quantifizierung von IgG und IgA.
  • Harnstoff und Kreatinin.
  • LFTs.
  • Lactatdehydrogenase.
  • Beta-2-Mikroglobulin.
  • Direkter Antiglobulintest.
  • Status der Hepatitis B und C (da eine Chemoimmuntherapie mit Rituximab die Infektion mit Hepatitis B und / oder Hepatitis C-Virus wieder aktivieren kann).

Und wenn das Krankheitsbild vorschreibt:

  • Nervenleitungsstudien und Anti-Myelin-assoziierte Glykoprotein-Antikörpertiter (falls eine Neuropathie vorliegt).
  • Kalte Agglutinine.
  • Kryoglobuline

Dieselbe Methode und dasselbe Labor sollten für die Beurteilung der sequentiellen Paraproteinkonzentration verwendet werden.

Knochenmarkbewertung

  • Die Markinfiltration durch LPL gibt eine endgültige Diagnose von WM.
  • Bei allen symptomatischen Patienten sollte eine Knochenmarkbewertung durchgeführt werden.
  • Es sollte auch bei Patienten mit asymptomatischem Auftreten eines IgM-Paraproteins in Betracht gezogen werden (in einigen Richtlinien wurde ein Schwellenwert von 10 g / l vorgeschlagen).[11]Bei niedrigeren IgM-Konzentrationen sollte jedoch berücksichtigt werden, ob der Verdacht auf Zytopenie, Lymphadenopathie, Splenomegalie oder ein mit IgM in Verbindung stehendes Syndrom wie periphere Neuropathie oder Amyloidose besteht.[2]
  • Sowohl die Trephinbiopsie als auch die Knochenmark-Aspirat-Zytologie bestimmen genauer den Grad und das Muster der Infiltration.
  • In allen Fällen sollten immunphänotypische Studien durchgeführt werden.

Cytogenetische Analyse[1]

  • Dies ist nicht routinemäßig für die Diagnose und Beurteilung von WM erforderlich.
  • Es gibt keine krankheitsbestimmenden zytogenetischen Anomalien.
  • 50% der Patienten haben eine Deletion von Chromosom 6q, ihre Wirkung auf das Überlebensergebnis ist jedoch unklar.[12, 13, 14]
  • Bei einer kleineren Anzahl von WM-Patienten wurde TP53 gelöscht, und es scheint, dass sie ein schlechtes Ergebnis haben.[14]
  • Weitere Untersuchungen und klinische Studien sind erforderlich, um die prognostische Bedeutung dieser beiden Deletionen zu beurteilen.

Bildgebung

  • Vor Beginn der Chemotherapie wird bei allen symptomatischen Patienten eine Baseline-CT des Brustkorbs, des Bauchraums und des Beckens empfohlen.[2]

Verwaltung

  • Diejenigen, die bei der Präsentation asymptomatisch sind, können im Abstand von 3 bis 6 Monaten beobachtet und überwacht werden - ein "Watch and Wait" -Ansatz.[2]
  • 59% entwickeln sich nach fünf Jahren zu einer symptomatischen Erkrankung.[15]
  • Indikationen für den Beginn der Behandlung sind:[2]
    • Konstitutionelle Symptome.
    • Symptomatische Lymphadenopathie oder Splenomegalie.
    • Hyperviskositätssyndrom.
    • Hämatologische Unterdrückung durch Markinfiltration.
    • IgM-verwandte Syndrome - z. B. periphere Neuropathie und Erkältungshämglutinin-Krankheit (CHAD).

Primärtherapie[2]

Gemäß den BCSH-Richtlinien:

  • Ein Rituximab-haltiges Programm sollte verwendet werden. Die Wahl hängt von der Nierenfunktion, anderen Komorbiditäten, der Eignung für die Stammzelltransplantation usw. ab. Zu den Rezepten zählen:
    • Dexamethason + Rituximab + Cyclophosphamid (DRC).
    • Bendamustin + Rituximab (BR).
    • Fludarabin + Rituximab (FR).
    • Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab (FCR).
    • Cladribin + Rituximab (Clad-R).
  • Chlorambucil eignet sich zur Behandlung älterer gebrechlicher Patienten.
  • Alle Patienten, die Rituximab erhalten, sollten aufgrund des IgM-Flare-Risikos, das zu Hyperviskosität führen kann, eine sequenzielle IgM-Überwachung erhalten. Sie sollten eine klinische Bewertung des Hyperviskositätssyndroms und eine Überwachung der Plasmaviskosität haben, falls verfügbar.
  • Rituximab sollte verschoben werden, wenn das IgM-M-Protein> 40 g / l und / oder die Plasmaviskosität> 4 Centipose (cP) beträgt.
  • Es gibt nicht genügend Beweise, um die Erhaltungstherapie mit Rituximab zu unterstützen.

Therapie beim Rückfall[2]

  • Bevor mit der Behandlung begonnen wird, sollten eine erneute Beurteilung des Knochenmarkaspirats und des Trepanins sowie ein CT-Scan durchgeführt werden.
  • Wenn eine Person trotz serologischer Anzeichen einer Progression asymptomatisch ist, kann sie beobachtet werden, ohne dass eine Behandlung eingeleitet wird, bis die Symptome auftreten.
  • Wenn CD20 exprimiert wird, sollte ein Rituximab-haltiges Programm (wie oben) gestartet werden.
  • Eine erneute Behandlung mit derselben Primärtherapie kann durchgeführt werden.
  • Medikamente, die Bortezomib enthalten, können im Rückfall angewendet werden. Neurologische Toxizität ist ein Risiko bei zweiwöchentlichen Zeitplänen. Daher werden wöchentliche Behandlungen bevorzugt. Eine Herpes-Zoster-Virus-Prophylaxe wird empfohlen.
  • Alemtuzumab kann auch bei refraktären Erkrankungen eingesetzt werden. In dieser Situation wird eine Überwachung der Reaktivierung des Cytomegalovirus (CMV) empfohlen.

Transplantation[2]

  • Die autologe Stammzelltransplantation kann eine Option für die Behandlung von Rückfällen bei jungen Patienten mit aggressiver Erkrankung sein. Dies kann oft zu längeren Perioden der Krankheitsbekämpfung führen, jedoch nicht zur Heilung.[16, 17]
  • Allogene Stammzelltransplantationen können eine Option für die Behandlung von Rückfällen bei ausgewählten jungen Patienten mit aggressiver Erkrankung sein.
  • Eine Stammzelltransplantation sollte nur bei einer chemosensiblen Erkrankung und bei einer zumindest teilweisen Reaktion auf die Reinduktionsbehandlung durchgeführt werden.

Unterstützende Pflege[2]

  • Infektionskomplikationen treten häufig auf, und daher sollte eine antimikrobielle Prophylaxe für diejenigen in Betracht gezogen werden, die wiederkehrende bakterielle Infektionen entwickeln.
  • Eine Immunglobulinersatztherapie kann bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie und wiederkehrenden bakteriellen Infektionen in Betracht gezogen werden.
  • Abhängig vom verwendeten Behandlungsschema sollte auch eine Pneumocystis- und Herpes-Prophylaxe in Betracht gezogen werden.
  • Impfung gegen Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae Typ B wird zum Zeitpunkt der Diagnose ebenso gefördert wie die jährliche Impfung gegen saisonale Influenza.
  • Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden.
  • Jede Impfung zwei Wochen vor, während und für sechs Monate nach der Chemoimmuntherapie sollte vermieden werden.

Überwachung der Reaktion auf die Behandlung

  • Das Follow-up sollte Anamnese, körperliche Untersuchung, FBC, Routinechemie und Quantifizierung von IgM umfassen.[3]
  • Klinischer Nutzen kann bei einigen ohne signifikante IgM-Reaktion auftreten. Ebenso sind IgM-Reduktionen nicht immer mit einer symptomatischen Verbesserung verbunden.[2]
  • Eine Beurteilung des Knochenmarks wird empfohlen, wenn die IgM-Spiegel nicht viele Monate in die Behandlung fallen.
  • Im Knochenmark kann es in einigen Fällen und bei einigen Behandlungsschemata zu einer signifikanten Abnahme der B-Zellen im Knochenmark mit geringer IgM-Reaktion kommen. Das Gegenteil kann auch zutreffen.

Komplikationen

Histologische Transformation

  • Die Transformation zum diffusen großen B-Zell-Lymphom erfolgt bei 5-10% der Patienten.
  • Es kann durch schnell wachsende Lymphknoten, extraknotige Erkrankungen und einen deutlichen Anstieg der Serumlaktatdehydrogenase charakterisiert werden.
  • Zur Diagnose ist eine Gewebe-Biopsie erforderlich.[2]

Hyperviskositätssyndrom

Durch überhöhte IgM-Spiegel verursacht.[3]Zu den Symptomen gehören:

  • Retinopathie führt zu Sehstörungen.
  • Neurologische Symptome
  • Haut- und Schleimhautblutungen.
  • Herzversagen (selten).

Diagnose

  • Netzhautblutungen und retinale venöse Verstopfung ('Wurst') sind bei der Fundoskopie zu sehen.[3]
  • High IgM.
  • Hohe Plasmaviskosität (falls vorhanden; Hyperviskosität-Syndrom tritt selten unter 4 cP auf).

Behandlung

  • Plasma austauschen.

Periphere Neuropathie

  • Etwa 50% der Patienten werden dies entwickeln.[18]
  • Kann auf die Aktivität des monoklonalen IgM gegenüber anti-Myelin-assoziiertem Glycoprotein (MAG) zurückzuführen sein.

Symptome schließen ein[19]

  • Tremor.
  • Unsicherheit.
  • Vibrationssensorische Funktionsstörung, aber Erhaltung der motorischen Funktion.

Untersuchungen

  • Neurologische Untersuchung bei allen Patienten mit einem IgM-Paraprotein durchführen.[2]
  • Studien zur Nervenleitung zeigen ein charakteristisches demyelinisierendes Muster.
  • Anti-MAG-Antikörper mit hohem Serum sind vorhanden.

Behandlung[2]

  • Denken Sie an eine Chemotherapie, wenn die Anti-MAG-Neuropathie beeinträchtigt oder rasch fortgeschritten ist.
  • Ein Rituximab-Schema ist angemessen.

Kalte Hämagglutin-Krankheit (CHAD)

  • Dies ist eine seltene autoimmune hämolytische Anämie.
  • Es beruht auf einem kalten reaktiven Autoantikörper, der gegen I / I-Erythrozytenantigene gerichtet ist und die Erythrozyten bei niedrigen Temperaturen agglutiniert.[2]
  • Die meisten Patienten mit CHAD haben ein IgM-Paraprotein und erfüllen die Diagnosekriterien für WM.
  • Klinische Merkmale sind eine chronische Anämie, das Raynaud-Phänomen und andere kälteinduzierte Symptome.
  • Bei Patienten mit symptomatischem CHAD wird eine auf Rituximab basierende Therapie empfohlen.[2]
  • Wenn der Leistungsstatus und die Nierenfunktion dies zulassen, sollte zusätzlich eine Fludarabin-Behandlung in Betracht gezogen werden.[2]

Kryoglobulinämie

  • Kryoglobuline sind Immunglobuline, die beim Abkühlen ausfallen.
  • 1% der Menschen mit monoklonalen Proteinen haben Kryoglobuline.[20]
  • Typ I-Kryoglobuline haben normalerweise keine klinischen Folgen.
  • Diejenigen mit Typ II-Kryoglobulinämie haben alle eine klonale B-Zell-Störung, wobei offenes WM in einer Minderheit vorliegt.[2]
  • Typ-II-Kryoglobulinämie kann Purpura, Hautulcerationen, periphere Neuropathie, Arthralgie und Glomerulonephritis verursachen.[20, 21]
  • Eine zugrunde liegende Hepatitis-C-Virusinfektion kann bei einigen Patienten mit Typ-II-Kryoglobulinämie auftreten und ein Screening darauf ist daher angebracht.[2]
  • Rituximab und Corticosteroide weisen eine gute Krankheitsbekämpfung auf und können zur Behandlung von Typ II-Kryoglobulinämie verwendet werden.[21]
  • Wenn offenes WM vorhanden ist, kann eine Standard-WM-Behandlung verwendet werden.[2]

Primäre Amyloidose

  • Dies ist eine seltene Komplikation der IgM-Paraproteinämie.[2]
  • Es kann zu Amyloidose des Herzens, der Leber, der Niere, der Lunge und / oder der Gelenke kommen.

Venöse Thromboembolie

  • Ein erhöhtes Risiko wurde bei Personen mit WM gezeigt.
  • Weitere Forschungsdaten sind erforderlich, bevor Aussagen zur Prophylaxe gemacht werden können.[2]

Prognose

  • Die mediane Überlebenszeit beträgt etwa 60 Monate.[5, 6]
  • Das internationale Prognosesystem für WM (ISSWM) sollte bei der Präsentation bei allen Patienten aufgezeichnet werden, es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass es die Behandlungsentscheidungen beeinflussen sollte.[2]Es basiert auf fünf wichtigen nachteiligen Prognosemerkmalen:
    • Alter> 65 Jahre
    • Hämoglobin ≤ 115 g / l.
    • Thrombozytenzahl ≤100 x 109/ L.
    • Beta-2-Mikroglobulin> 3 mg / l.
    • Paraproteinkonzentration> 70 g / l.
  • Erkrankung mit geringem Risiko: 0-1 unerwünschte Merkmale ohne Alter; Fünf-Jahres-Überlebensrate = 87%.
  • Erkrankung mit mittlerem Risiko: 2 nachteilige Merkmale oder Alter; Fünf-Jahres-Überlebensrate = 68%.
  • Hochrisiko-Krankheit:> 2 nachteilige Merkmale; Fünf-Jahres-Überlebensrate = 36%.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, et al; Klinisch-pathologische Definition von Waldenstroms Makroglobulinämie: Empfehlungen des Konsensgremiums des zweiten internationalen Workshops über Waldenstroms Makroglobulinämie. Semin Oncol. 30. April 2003 (2): 110-5.

  2. Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von Waldenström-Makroglobulinämie; Britisches Komitee für Normen in der Hämatologie, 2014, British Journal of Hematology

  3. Waldenström-Makroglobulinämie: Richtlinien für die klinische Praxis von ESMO für Diagnose, Behandlung und Nachsorge; Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (2013)

  4. Herrinton LJ, Weiss NS; Inzidenz von Waldenstroms Makroglobulinämie. Blut. 1993, November 1582 (10): 3148–50.

  5. Phekoo KJ, Jack RH, Davies E. et al; Die Häufigkeit und das Überleben von Waldenstroms Makroglobulinämie im Südosten Englands. Leuk Res. Januar 32 (2008), 55–9. Epub 2007 9. April

  6. Owen RG, Barrans SL, Richards SJ, et al; Waldenstrom-Makroglobulinämie. Entwicklung diagnostischer Kriterien und Identifizierung von Prognosefaktoren. Am J Clin Pathol. September 113 (3): 420–8.

  7. Kristinsson SY, Koshiol J., Bjorkholm M, et al; Immunbedingte und entzündliche Zustände und Risiko eines lymphoplasmatischen Lymphoms oder einer Waldenström-Makroglobulinämie. J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 21102 (8): 557–67. doi: 10.1093 / jnci / djq043. Epub 2010 24. Februar

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