Angeborene Stoffwechselstörungen - eine Einführung
Angeborener-And-Vererbte-Störungen

Angeborene Stoffwechselstörungen - eine Einführung

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Angeborene Stoffwechselstörungen - eine Einführung

  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Einstufung
  • Verwaltung
  • Verhütung

Angeborene Stoffwechselstörungen (IEMs) umfassen eine Gruppe von Störungen, bei denen ein einzelner Gendefekt eine klinisch signifikante Blockade in einem Stoffwechselweg verursacht, was entweder zu einer Ansammlung von Substrat hinter der Blockade oder zu einem Mangel des Produkts führt.

IEMs werden definiert durch:

  • Ihre klinischen Merkmale.
  • Spezifisches Enzym betroffen.
  • Ihr Erbschaftsmuster.

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt 40 Fälle / 100.000 Lebendgeburten in einer kanadischen Studie[1]. Eine deutlich höhere Inzidenz von 1 von 784 Lebendgeburten wurde aus den West Midlands in Großbritannien gemeldet[2]. Dies wird auf die Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit und der Blutsverwandtschaft in der lokalen Bevölkerung zurückgeführt. Ebenso wurde in Saudi-Arabien eine hohe Inzidenz von 150 Fällen pro 100.000 Lebendgeburten gemeldet[3].

Präsentation[4]

Die meisten Stoffwechselstörungen treten früh im Leben auf, obwohl mildere Formen bis zum Erwachsenenalter unerkannt bleiben können. Verschiedene Präsentationen werden anerkannt:

  • Neugeborene oder Kleinkinder mit akuter metabolischer Enzephalopathie. Der anfängliche Befund ist in der Regel eine schlechte Ernährung und Lethargie, wie bei jedem kranken Säugling, und die erste Diagnose ist oft eine Sepsis. Da jedoch keine Risikofaktoren für eine Sepsis und ein schlechtes Ansprechen auf die Behandlung vorliegen, muss eine Stoffwechselstörung in Betracht gezogen werden. Lethargie kann zu Koma führen und andere Anzeichen einer ZNS-Funktionsstörung wie anormaler Tonus oder Anfälle können auftreten.
  • Anhaltendes Erbrechen im Säuglingsalter ohne klare Erklärung sollte den Verdacht auf IEM, möglicherweise einen Defekt des Eiweißstoffwechsels, aufkommen lassen.
  • Das Vorhandensein einer schweren metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke sollte den Verdacht auf ein IEM auslösen.
  • Hypoglykämie und die damit verbundenen Symptome wie Lethargie oder Krampfanfälle können bei Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels oder bei der Fettoxidation auftreten.
  • Ikterus oder andere Anzeichen einer Leberfunktionsstörung können ein prägendes Merkmal von IEMs sein, wie Galaktosämie und Glykogenspeicherungsstörungen.
  • Hepatomegalie im Neugeborenen- oder Säuglingsalter kann ein Merkmal der Speicherkrankheit sein.
  • Grobe Gesichtszüge, Hepatosplenomegalie und Skelettanomalien sind typisch für Mukopolysaccharidose.
  • Eine Diagnose von IEM sollte auch bei Kindern mit Zerebralparese oder Entwicklungsverzögerung in Betracht gezogen werden[5].
  • Ungewöhnlicher Körper- oder Uringeruch - oft von Müttern oder Krankenschwestern bemerkt - ist ein wichtiges Merkmal vieler IEMs.
  • IEMs können eine urecognierte Ursache für geistige Behinderung bei Erwachsenen sein[6].
  • IEMs können auch mit Azidose oder Nierensteinen auftreten.

Einstufung[7]

Die häufigsten Stoffwechselstörungen sind die folgenden.

Defekte im Stoffwechsel von Aminosäuren

  • Phenylalanin - häufige Erkrankung, die Phenylketonurie (PKU) verursacht:
    • Eine autosomal rezessive Erkrankung wegen eines Mangels an Enzym Phenylalaninhydroxylase.
    • Dies führt zu schweren fortschreitenden geistigen Behinderungen, wenn sie nicht durch Diät behandelt werden[8].
    • Das Neugeborenen-Screening auf PKU wird seit 1969 vom Fersenstich durchgeführt.
    • Eine niedrige Phenylalanin-Diät ist erforderlich.
    • Eine strikte Einhaltung der Diät ist erforderlich, um eine geistige Behinderung zu reduzieren oder zu verhindern.
  • Tyrosin - Tyrosinämie, Alkaptonurie und Albinismus[9].
  • Methionin - Homocystinurie und Hypermethioninämie.
  • Cystin - Cystinurie und Cystinose sowie Sulfitoxidasemangel.
  • Tryptophan - Hartnup-Störung[10].
  • Leukin, Isoleucin und Valin - Ahornsirup-Krankheit (MSUD)[11]:
    • Dies ist eine seltene Erkrankung aufgrund eines Mangels an der alpha-Ketoacid-Dehydrogenase der Enzymkette.
    • Betroffene Säuglinge sind bei der Geburt normal und entwickeln in der ersten Lebenswoche schlechte Ernährung und Erbrechen. Lethargie und Koma können sich in wenigen Tagen entwickeln.
    • Die körperliche Untersuchung zeigt eine erhöhte Tonizität und Muskelsteifigkeit mit Opisthotonus, die oft zu einer falschen Diagnose einer Sepsis mit Meningitis führen kann.
    • Die Diagnose wird oft vermutet, weil der Ahornsirup im Urin und im Schweiß vorkommt.
    • Wenn sie nicht behandelt werden, kann dies zu lebensbedrohlichen neurologischen Schäden führen.
    • Die Behandlung umfasst eine spezielle Diät mit verzweigten Aminosäuren.
    • Um neurologische Schäden zu vermeiden, ist eine strikte Einhaltung der Vorschriften erforderlich.
  • Glycin - nichtketotische Hyperglycinämie oder Glycin-Enzephalopathie:
    • Es wird durch einen Mangel des Multi-Enzymsystems der Glycinspaltung verursacht.
    • Es wurden vier Formen identifiziert, darunter neonatale, infantile, spät einsetzende und vorübergehende.
    • Die Neugeborenenform ist die häufigste und schwerwiegendste Form, wobei Babys in den ersten Lebenstagen sehr unwohl werden. Bei schlechter Ernährung, Lethargie und Hypotonie kommt es zu Koma und Krampfanfällen, bei denen viele Babys sterben und Überlebende mit einer ausgeprägten psychomotorischen Beeinträchtigung zurückgelassen werden.
  • Harnstoffzyklus und Hyperammonämie:
    • Durch den Abbau von Aminosäuren entsteht freies Ammoniak, das für das ZNS sehr giftig ist. Das Ammoniak wird zu Harnstoff entgiftet.
    • Fünf Enzyme sind an der Harnstoffsynthese beteiligt, und ein Mangel an einzelnen Enzymen kann eine Hyperammonämie verursachen.
    • Bei Neugeborenen entwickeln sich innerhalb weniger Tage nach Beginn der Fütterung Symptome von schlechter Ernährung, Erbrechen, bis zum Koma fortschreitender Lethargie und Krämpfen.
    • Klinische Merkmale einer Hyperammonämie bei älteren Säuglingen und Kindern sind Erbrechen und neurologische Anomalien wie Ataxie, Verwirrtheit, Erregung und Reizbarkeit. Koma kann sich entwickeln.
  • Lysin-Glutarsäureurie Typ 1:
    • Betroffene Säuglinge können sich bis zu einem Alter von 2 Jahren normal entwickeln.
    • Makrozephalie ist üblich.
    • Die Symptome von Hypotonie, Choreoathetose, Krampfanfällen und allgemeiner Rigidität können sich nach einer geringfügigen Infektion plötzlich entwickeln.
  • Asparaginsäure - Canavan-Krankheit:
    • Dies ist ein autosomal-rezessiver Zustand, der durch eine schwammige Entartung der weißen Substanz des Gehirns gekennzeichnet ist, was zu einer schweren Form der Leukodystrophie führt.
    • Säuglinge sind normalerweise bis zum Alter von 3 bis 6 Monaten normal, wenn sie eine fortschreitende Makrozephalie, Hypotonie und Entwicklungsverzögerung entwickeln. Hypertonie, Steifheit und Kontrakturen entwickeln sich, wie bei der Zerebralparese.
    • Anfälle und Optikusatrophie entwickeln sich und die meisten sterben im ersten Jahrzehnt des Lebens.

Defekte im Stoffwechsel von Lipiden

Diese schließen ein:

  • Störungen der Beta-Oxidation von Mitochondrien-Fettsäure (insbesondere ein Mangel an Acetyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) mit mittlerer Kettenlänge, die jetzt Teil des Screening-Programms für Neugeborene sind) Siehe separaten Artikel zu MCAD-Mangel.[12, 13]. Die mitochondriale Beta-Oxidation von Fettsäuren ist ein essenzieller Weg zur Energieerzeugung, der die Energiegewinnung in Zeiten von Hunger oder geringer Kalorienaufnahme gewährleistet, wie sie bei jeder Krankheit auftreten würden.
  • Störungen von sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFAs), zu denen Störungen gehören, die darauf zurückzuführen sind, dass das Peroxisom nicht gebildet oder aufrechterhalten wird (z. B. das Zellweger-Syndrom) oder auf einen Funktionsfehler eines einzelnen peroxisomalen Enzyms (z. B. Adrenoleukodystrophie (ALD)) :
    • Leukodystrophien schädigen die Myelinscheide.
    • Menschen mit ALD sammeln im Gehirn und in der Nebennierenrinde einen hohen Anteil an gesättigten VLCFAs.
    • Der Myelinverlust und die progressive Dysfunktion der Nebenniere sind die Hauptmerkmale der ALD. Die Behandlung mit Nebennierenhormonen kann lebensrettend sein.
    • Es gibt Belege dafür, dass eine Mischung aus Ölsäure und Erucasäure, „Lorenzo's Oil“, das Auftreten von Symptomen bei Jungen mit X-verknüpfter ALD verringern oder verzögern kann.
    • Knochenmarktransplantationen können Jungen, die einen frühen Nachweis einer X-gebundenen ALD haben, einen langfristigen Nutzen bringen. Das Verfahren birgt jedoch Risiken und wird nicht für diejenigen empfohlen, deren Symptome bereits schwerwiegend sind oder die im Erwachsenenalter oder bei Neugeborenen auftreten.
    • Orale Verabreichung von Docosahexaensäure (DHA) kann Säuglingen und Kindern mit neonataler ALD helfen.
  • Störungen des Lipoproteinstoffwechsels und -transports verursachen verschiedene Hyperlipoproteinämien, einschließlich:
    • Familiäre Hypercholesterinämie
    • Familiäre Dysbetalipoproteinämie
    • Familiäre Chylomikronämie
  • Lipidosen oder lysosomale Lagerungsstörungen, die durch einen angeborenen Mangel einer lysosomalen Hydrolase verursacht werden, was zu einer intralysosomalen Akkumulation des Substrats dieses Enzyms führt. Diese schließen ein:
    • GM1-Gangliosidosen.
    • GM2-Gangliosidosen (Tay-Sachs-Krankheit und Sandhoff-Krankheit).
    • Gaucher-Krankheit
    • Niemann-Pick-Krankheit.
    • Anderson-Fabry-Krankheit.
  • Mukolipidosen - zB I-Zell-Krankheit.

Defekte im Stoffwechsel von Kohlenhydraten[15]

Diese schließen ein:

  • Galaktosämie (Defekte im Galaktosestoffwechsel):
    • Dies beinhaltet das Versagen des Abbaus der Kohlenhydratgalactose zu Glucose[16].
    • Dies kann zu Katarakten, einer vergrößerten Leber, einer vergrößerten Milz und einer intellektuellen Behinderung führen.
    • Typischerweise wird die Erkrankung bei Säuglingen mit Milchernährung kurz nach der Geburt gefunden (da Milch große Mengen Laktose enthält, die in Glukose und Galaktose zerfallen). Eine laktosefreie Säuglingsanfangsnahrung ist beim Neugeborenen lebensrettend.
    • Es wird empfohlen, Milch und Milchprodukte, einschließlich Joghurt, Käse und Eis, zu vermeiden. Es sollten galaktosefreie und laktosefreie Milchersatzprodukte sowie Lebensmittel verwendet werden.
    • Andere Galactosequellen können Zuckerrüben, Gummi, Algen, Leinsamen, Schleim, Molke, etwas Gemüse usw. sein.
    • Frauen, die das genetische Merkmal tragen, sollten auch die Diät befolgen, da Galactose zu einer intellektuellen Behinderung des Fötus führen kann.
  • Glykogen-Speicherkrankheiten[17, 18]. Dies sind vererbte Stoffwechselstörungen des Glykogenstoffwechsels. Es gibt mehr als 12 verschiedene Typen, die nach Enzymmangel und betroffenen Geweben klassifiziert werden.
  • Defekte im Fructosestoffwechsel - zB essentielle oder gutartige Fructosurie.
  • Defekte im intermediären Kohlenhydratstoffwechsel im Zusammenhang mit Laktatazidose - z. B. Leigh-Krankheit.

Mucopolysaccharidosen

Dies sind vererbte fortschreitende Erkrankungen, die auf einen Mangel oder das Fehlen von lysosomalen Enzymen zurückzuführen sind, die zum Abbau von Glykosaminoglykanen benötigt werden.Es werden verschiedene Typen beschrieben, darunter das Hurler-Syndrom und das Hunter-Syndrom.

Purin- und Pyrimidinstörungen

Dazu gehören Hyperurikämie, die zu Gicht und Lesch-Nyhan-Syndrom führt[19].

Die Porphyrien[20]

Porphyrien sind eine Reihe von Krankheiten, die durch Defekte in einem der acht einzelnen Enzyme verursacht werden, die an der Biosynthese von Häm beteiligt sind:

  • Ein Mangel oder Inaktivität eines spezifischen Enzyms im Hämproduktionsprozess führt zu einer Anhäufung von Hämvorläufern, üblicherweise im Knochenmark oder in der Leber.
  • Einige Porphyrien führen zu Lichtempfindlichkeit, da sich bestimmte Porphyrine in der Haut ablagern.
  • Bei den akuten neurologischen Porphyrien sind die Symptome auf eine Überproduktion neurotoxischer Vorläufer zurückzuführen.
  • Akute intermittierende Porphyrie ist der häufigste Typ. Es wird autosomal dominant vererbt und ist durch wiederkehrende Anfälle von Bauchschmerzen, gastrointestinalen Dysfunktionen und neurologischen Störungen gekennzeichnet[21].

Verwaltung

Dies umfasst ein akutes und langfristiges Management:

  • Akutes Management bei kranken Neugeborenen oder Säuglingen konzentriert sich darauf, die Ansammlung toxischer Metaboliten zu verhindern. Die Zufuhr wird gestoppt und eine 10% ige Dextroseinfusion wird eingeleitet, um den Anabolismus zu fördern. Toxische Metaboliten können durch Verwendung von Carnitin bei organischen Azidämien oder durch Filtration und Dialyse entfernt werden[22].
  • Diätmodifikation ist die Hauptstütze der Behandlung. Ziel ist es, die Aufnahme von Substraten, die von einem gestörten Stoffwechsel betroffen sind, zu vermeiden oder zu minimieren und sicherzustellen, dass die Ernährung ernährungsphysiologisch ausreichend ist. Dies bedeutet in der Regel die Verwendung einer proteinarmen Diät mit zusätzlichen Nahrungsergänzungsmitteln.
  • Ersatz von fehlendem Enzym, Metaboliten oder Cofaktor. Die Enzymersatztherapie ist mittlerweile eine etablierte Behandlung bei einigen Stoffwechselstörungen, insbesondere der Pompe-Krankheit.
  • Entfernung des toxischen Metaboliten durch Peritoneal- oder Hämodialyse. Etwa die Hälfte aller angeborenen Stoffwechselstörungen kann biochemisch behandelt werden, obwohl der Erfolg einer solchen Behandlung unterschiedlich ist[13].
  • Transplantation von Knochenmark, Leber oder Niere[23].

Verhütung

Das Screening aller Neugeborenen unter Verwendung von Blutflecken für eine Vielzahl von Fehlern ist die effektivste Methode. Das Screening auf PKU wurde 1969 eingeführt. Das Screening auf MCAD-Mangel wurde 2009 hinzugefügt.

Der Umfang des NHS-Screenings für neugeborene Blutflecken wurde im Juli 2015 durch die Einbeziehung von vier weiteren angeborenen Stoffwechselfehlern erweitert[13].

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • Die medizinische Biochemie

  1. Applegarth DA, Toone JR, Lowry RB; Inzidenz angeborener Stoffwechselstörungen in British Columbia, 1969-1996. Pädiatrie. 2000, Januar 2005 (1): e10.

  2. Sanderson S., Green A., Preece MA, et al; Inzidenz vererbter Stoffwechselstörungen in den West Midlands, UK. Arch Dis Kind. 2006, November 91 (11): 896-9. Epub 2006 11. Mai

  3. Moammar H., Cheriyan G., Mathew R., et al; Inzidenz und Muster angeborener Stoffwechselstörungen in der östlichen Provinz von Saudi-Arabien, 1983-2008. Ann Saudi Med. 30. Juli 2010, 30. August (4): 271-7. doi: 10.4103 / 0256-4947.65254.

  4. Burton BK; Angeborene Stoffwechselstörungen im Säuglingsalter: Leitfaden zur Diagnose. Pädiatrie. Dec102 (6) von 1998: E69.

  5. Leach EL, Shevell M., Bowden K. et al; Behandelbare angeborene Stoffwechselstörungen, die sich als Nachahmung von Zerebralparese präsentieren: systematische Literaturrecherche. Orphanet J Seltene Dis. November 309 (1): 197.

  6. Hope S, Johannessen CH, Aanonsen NO, et al; Die Untersuchung angeborener Stoffwechselstörungen als Grundursache idiopathischer intellektueller Beeinträchtigung bei Erwachsenen in Norwegen. Eur J Neurol. 2016 Jan23 Suppl 1: 36-44. doi: 10.1111 / ene.12884.

  7. Nelson Lehrbuch für Pädiatrie, Hrsg. 20, 2015

  8. Phenylketonurie, PKU; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  9. Tyrosinämie, Typ 1, TYRSN1; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  10. Hartnup-Störung, HND; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  11. Ahornsirup-Urinerkrankung, MSUD; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  12. Acyl-CoA-Dehydrogenase, mittelkettig, Mangel an ACADMD; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  13. Neugeborenes Blutfleck-Screening-Programm; Public Health England

  14. Mayatepek E, Hoffmann B, Meissner T; Angeborene Fehler im Kohlenhydratstoffwechsel. Best Pract Res Clin Gastroenterol. Okt. 2010 (5): 607-18. Doi: 10.1016 / j.bpg.2010.07.012.

  15. Galaktosämie; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  16. Ozen H; Glykogen-Speicherkrankheiten: Neue Perspektiven. World J Gastroenterol. 2007, Mai 1413 (18): 2541–53.

  17. Glykogen-Speicherkrankheit V, GSD5; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  18. Lesch-Nyhan-Syndrom, LNS; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  19. Bissell DM, Wang B; Akute hepatische Porphyrie. J Clin Transl Hepatol. 1. März 2015 (1): 17-26. Doi: 10.14218 / JCTH.2014.00039. Epub 2015 15. März

  20. Porphyrie, akut intermittierend, AIP; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  21. Champion MB; Ein Ansatz zur Diagnose der erblichen Stoffwechselkrankheit Arch Dis Child Educ Pract Ed 2010

  22. Capelli I., Battaglino G., Baraldi O. et al; Nierentransplantation und angeborene Stoffwechselstörungen. G ital Nefrol. 2015 Mär-Apr32 (2). pii: gin / 32.2.30.

Geruchs- und Geschmacksstörungen

Chronische Pankreatitis