Paracetamol-Vergiftung
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Paracetamol-Vergiftung

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Paracetamol-Vergiftung

  • Hintergrund
  • Toxizität
  • Pathophysiologie
  • Klinische Merkmale
  • Bewertung
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • N-Acetylcystein-Behandlung
  • Späte Präsentation
  • Paracetamol-Überdosierung während der Schwangerschaft
  • Kriterien für die Überweisung an eine Fachstelle
  • Prognose

Synonyme: Acetaminophenvergiftung

Hintergrund

Paracetamol ist weit verbreitet und gibt es seit den 1950er Jahren. Es ist weit verbreitet und billig über den Ladentisch zu kaufen, was es zu einer in Überdosis eingenommenen Droge macht. Es ist ein sehr nützliches Analgetikum (allein oder in Kombination) und ist auch ein Antipyretikum. Es wird normalerweise als 500-mg-Tablette gefunden, wird jedoch häufig mit anderen Wirkstoffen in verschiedenen Zubereitungen kombiniert.

In Großbritannien ist dies einer der häufigsten Agenten für vorsätzliche Selbstverletzung. In England und Wales kam es im Jahr 2016 zu 219 Todesfällen durch Vergiftung durch Paracetamol und seine Verbindungen[1]. Dies entspricht einer Steigerung von 11% gegenüber dem Vorjahr. In einer englischen GP-Studie war dies der häufigste Erreger der Selbstverletzung bei 10- bis 24-Jährigen[2]. Paracetamol-Vergiftung ist die häufigste Ursache für akutes Leberversagen (ALF).

Um die Inzidenz von Paracetamol-Überdosierungen zu reduzieren, wurde 1998 in Großbritannien ein Gesetz verabschiedet, um die Anzahl der Tabletten zu begrenzen, die bei einem Kauf gekauft werden können: derzeit 16 Tabletten (bis zu 32 Tabletten in Apotheken). Darüber hinaus wurde Paracetamol in Blisterpackungen geliefert, wodurch die Erzielung der tatsächlichen Tabletten länger dauert.

Die Begrenzung der Packungsgröße hat die Größe von Überdosierungen und die Anzahl der Todesfälle und Lebertransplantationen in England und Wales, nicht jedoch in Schottland reduziert[3]. Einige Autoren haben jedoch den Rückgang bestritten[4].

Es ist wichtig zu wissen, dass Paracetamol bei therapeutischer Anwendung in der Regel sicher und wirksam ist. Es ist jedoch bekannt, dass die Einnahme von> 100 mg / kg oder> 4 g pro Tag für einige Tage zu Hepatotoxizität führt.

Eine Überdosierung von Paracetamol kann absichtlich und aus Versehen erfolgen - letzteres aufgrund der hohen Anzahl von Kombinationsprodukten, die im Handel erhältlich sind. Auch bei Kindern kommt es häufig zu versehentlichen Vergiftungen.

Toxizität

Risiko für schwere Leberschäden (z. B. eine ALT-Spitze von mehr als 1000 IE / L)

Bezogen auf die aufgenommene Paracetamol-Dosis (mg / kg Körpergewicht):
  • Weniger als 150 mg / kg - unwahrscheinlich.
  • Mehr als 250 mg / kg - wahrscheinlich.
  • Insgesamt mehr als 12 g - möglicherweise tödlich.

Paracetamol kann jedoch bei vielen Erwachsenen schwerwiegende oder tödliche Nebenwirkungen bei etwa 150 mg / kg verursachen. Es gibt erhebliche Unterschiede zwischen den Patienten, die vom Alter, der Gesundheit und den mit Paracetamol eingenommenen Substanzen abhängen.

Das Niveau ist für kleine Kinder höher.

Es gibt ein theoretisches Argument für ein erhöhtes Risiko bei Enzyminduktion oder geringen Glutathionreserven. Es gibt Fallberichte über Personen mit chronischem Alkoholismus, die relativ kleine Überdosierungen oder sogar therapeutische Dosen von Paracetamol einnehmen und Leberversagen entwickeln. Eine eingehende Prüfung dieser Fallberichte zeigt jedoch einige Inkonsistenzen auf und lässt vermuten, dass es unklar ist, dass diese alle wesentliche Beweise für die Hypothese liefern. Eine Literaturrecherche ergab, dass es wenig klinische Beweise von guter Qualität gibt, die darauf schließen lassen, dass Personengruppen ein höheres Risiko für eine Leberschädigung hatten als andere[5].

Pathophysiologie

Nach oraler Einnahme wird Paracetamol vom Magen und Dünndarm gut aufgenommen. Es erreicht eine maximale Plasmakonzentration in einer Stunde, kann jedoch 30 Minuten betragen, wenn es in flüssiger oder rasch aufgenommener Form aufgenommen wird. Es wird hauptsächlich durch die Leber durch Konjugation inaktiviert, was zu zwei Metaboliten führt. Glucuronid oder Sulfat. Es wird dann über den Urin renal ausgeschieden.

  • Bei einer Überdosis wird die Leberkonjugation überschwemmt, wodurch Paracetamol auf einem alternativen Weg metabolisiert wird.
  • Dies führt zu einem toxischen Metaboliten, N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI), der selbst durch Glutathion inaktiviert wird, wodurch ein Schaden schnell verhindert wird.
  • Wenn der Glutathionspeicher auf weniger als etwa 30% erschöpft ist, reagiert NAPQI mit nukleophilen Aspekten der Zelle und führt zu Nekrose. Nekrose tritt in der Leber und in den Nierentubuli auf.

Es wurde angenommen, dass die Toxizität bei Patienten mit Induktion des P450-Systems durch Medikamente wie Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol erhöht ist. Dies kann bei Patienten mit geringen Glutathionreserven auftreten, als ein Produkt von:

  • Genetische Variation.
  • HIV-positiver Status
  • Unterernährung.
  • Alkoholbedingte oder andere Lebererkrankung.

Die jüngsten Arbeiten haben jedoch Zweifel darüber aufkommen lassen, ob die Induktion des P450-Systems die Paracetamol-Toxizität beeinflusst[5].

Pädiatrische Patienten (unter 5 Jahren) scheinen sich nach einer Paracetamol-Vergiftung besser zu behaupten, möglicherweise aufgrund einer höheren Fähigkeit zur Konjugation mit Sulfat, einer verstärkten Entgiftung von NAPQI oder größeren Glutathionspeichern. Es sollte jedoch nicht davon ausgegangen werden, dass die Behandlung bei Kindern anders sein sollte als bei Erwachsenen, da keine kontrollierten Studien eine alternative pädiatrische Therapie unterstützt haben.

Klinische Merkmale

  • In der Regel sind die Patienten in den ersten 24 Stunden asymptomatisch oder haben unspezifische abdominale Symptome (wie Übelkeit und Erbrechen).
  • Die Lebernekrose beginnt sich nach 24 Stunden zu entwickeln (erhöhte Transaminasen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten und Gelbsucht) und kann zu akutem Leberversagen führen.
  • Patienten können auch entwickeln:
    • Enzephalopathie.
    • Oliguria
    • Hypoglykämie.
    • Nierenversagen - tritt normalerweise um den dritten Tag auf.
    • Laktatazidose.

Bewertung

Geschichte

  • Anzahl der Tabletten, Formulierung, etwaige gleichzeitige Tabletten (einschließlich pflanzlicher Heilmittel als Substanzen wie Johanniskraut - ein Enzyminduktor).
  • Zeitpunkt der Überdosierung
  • Suizidrisiko - war eine Notiz übrig?
  • Irgendein Alkohol getrunken. Akute Einnahme von Alkohol kann Leberenzyme hemmen und die Produktion des Toxins NAPQI verringern, während chronischer Alkoholismus ihn verstärken kann (obwohl die Evidenzbasis für diese Bedenken theoretisch und nicht auf Erfahrungswerten basiert).

Untersuchung

  • Normalerweise ist sehr wenig zu finden, bis der Patient eine ALF entwickelt.
  • Wenn sich ALF entwickelt, kann Folgendes gesehen werden: Ikterus, Leberlappen, Enzephalopathie und empfindliche Hepatomegalie.

Untersuchungen

  • Paracetamol-Spiegel: Nehmen Sie den Paracetamol-Spiegel vier Stunden nach der Einnahme oder sobald der Patient ankommt, wenn:
    • Die Überdosiszeit beträgt mehr als vier Stunden.
    • Gestaffelte Überdosierung (bei gestaffelten Überdosierungen kann der Spiegel nicht interpretiert werden, es sei denn, die Einnahme wird bestätigt).
  • U & E, Kreatinin - um nach Nierenversagen zu suchen und eine Grundlinie zu haben.
  • LFTs: Kann normal sein, wenn der Patient sich frühzeitig präsentiert, aber auf ALT> 1000 IE / L ansteigen kann. Dies ist der Enzymwert, der zur Anzeige der Hepatotoxizität herangezogen wird.
  • Glukose: Hypoglykämie tritt häufig bei hepatischer Nekrose auf - Kapillarblutzucker sollte stündlich überprüft werden.
  • Gerinnungsscreen: Die Prothrombinzeit ist der beste Indikator für den Schweregrad einer Leberinsuffizienz und die INR sollte 12 Stunden überprüft werden.
  • Arterielles Blutgas; Azidose kann sehr früh auftreten, auch wenn der Patient asymptomatisch ist. Es wird bei bis zu 10% der Patienten mit ALF beobachtet.
  • FBC- und Salicylat-Spiegel sind nicht routinemäßig erforderlich.

In laufenden Studien wird die Verwendung von Toxizitäts-Biomarkern untersucht, um eine genauere Vorhersage über die Überdosierung von Paracetamol zu treffen und die Abhängigkeit von Informationen über die Zeit seit der Einnahme und der Anfangsdosis (die oft vom Patienten oder von Dritten erhalten wird und die möglicherweise ungenau sind) zu überwinden.[6].

Verwaltung

Die sofortige Behandlung einer Person, die innerhalb der letzten Stunde eine potenziell toxische Dosis einer Substanz eingenommen hat, wird in dem separaten Artikel Akute Vergiftung - Allgemeine Maßnahmen behandelt.

Die Aufsichtsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA) hat im September 2012 die Richtlinien für das Management der Paracetamol-Überdosis geändert[7]. Diese sind stark vereinfacht und enthalten ein aktualisiertes einzeiliges Nomogramm.

Es sei darauf hingewiesen, dass dieses Nomogramm äußerst konservativ ist und dass es international keinen Konsens über die Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung gibt.

Alle Patienten, bei denen ein Plasma-Paracetamol-Plasma-Level auf oder über der Linie zwischen 100 mg / L bei 4 Stunden und 15 mg / L bei 15 Stunden nach Einnahme aufgetragen ist, sollten Acetylcystein erhalten. Dies ist unabhängig von möglichen Risikofaktoren für die Hepatotoxizität.

Wenn Zweifel über den Zeitpunkt der Einnahme bestehen (einschließlich einer gestaffelten Überdosis von mehr als einer Stunde oder länger), sollte Acetylcystein unverzüglich verabreicht werden. Es ist nicht notwendig, auf das Behandlungsnomogramm Bezug zu nehmen.

Eine Paracetamol-Vergiftung in Verbindung mit Paracetamol mit veränderter Wirkstofffreisetzung, intravenösem Paracetamol, massiven Paracetamol-Dosen (> 1 g / kg) und einer Überdosierung mit mehreren Medikamenten sollte nach Möglichkeit mit einem Toxikologieexperten besprochen werden.

Wenden Sie sich an die Intensivstation, wenn es zu einem fulminanten Leberversagen kommt - mit N-Acetylcystein (NAC) behandelte Angehörige des medizinischen Teams und alle Para-Suizide an das psychiatrische Team.

N-Acetylcystein-Behandlung

Es wird angenommen, dass NAC durch eine Reihe von Schutzmechanismen funktioniert. Es dient als Vorstufe für Glutathion, fördert die normale Konjugation von verbleibendem Paracetamol und liefert auch Thiole, die als Antioxidationsmittel wirken. Es ist praktisch zu 100% wirksam, um Leberschäden zu verhindern, wenn es innerhalb von acht Stunden nach der Einnahme verabreicht wird[7]. Nach acht Stunden nimmt die Wirksamkeit stark ab.

Drei aufeinanderfolgende intravenöse Infusionen sollten wie folgt gegeben werden[8]:

  • Erste Infusion: Initialdosis von 150 mg / kg Körpergewicht über 1 Stunde.
  • Zweite Infusion: 50 mg / kg über die nächsten 4 Stunden.
  • Dritte Infusion: 100 mg / kg über die nächsten 16 Stunden.
  • Der Patient sollte über einen Zeitraum von 21 Stunden eine Gesamtdosis von 300 mg / kg Körpergewicht erhalten. Bei der Berechnung der Dosis für adipöse Patienten sollte ein Deckengewicht von 110 kg verwendet werden.
  • Abhängig von der klinischen Beurteilung des einzelnen Patienten kann eine weitere Behandlung mit NAC (in der Dosis und Dosis, wie in der dritten Infusion verwendet) erforderlich sein.

Es gibt jetzt Nein spezifische Gegenanzeigen zur Verwendung von Acetylcystein. Selbst wenn bereits eine Reaktion gemeldet wurde, überwiegen die Vorteile der Behandlung die Risiken.

Spezifische gewichtsbezogene Dosiertabellen stehen zur Verfügung, um den Angehörigen der Gesundheitsberufe zu führen[9]. Kinder erhalten die gleichen Dosen und Behandlungen wie Erwachsene, jedoch mit einer geringeren Menge an intravenöser Flüssigkeit, da Flüssigkeitsüberlastung ein potenzielles Risiko darstellt.

Ein vollständiger Behandlungsverlauf umfasst drei aufeinanderfolgende Dosen, die aufeinanderfolgend verabreicht werden, ohne dass zwischen den Infusionen Pause gemacht wird.

Die Behandlung wird in der Regel nach Beginn der NAC-Behandlung fortgesetzt, unabhängig von den Plasmaspiegeln. Dies dauert normalerweise 24 Stunden. Die NAC kann gestoppt werden, wenn sie gestartet wird, bevor ein angemessener Paracetamol-Spiegel erreicht ist, wenn der Spiegel unterhalb der Behandlungslinie liegt (wenn das Nomogramm gültig ist) und der Patient normale LFTs hat und asymptomatisch ist. Die NAC wird in der Regel fortgesetzt, wenn die Blutuntersuchungen nach dem ersten Kurs immer noch stark anomal sind. Die Dosis hängt von den lokalen Protokollen ab, liegt jedoch häufig im Bereich des dritten (letzten) Sacks.

Vor der Entlassung ist es sinnvoll, die INR, Nierentests und LFTs erneut zu überprüfen. Die Patienten sollten angewiesen werden, zurückzukehren, wenn nach der Entlassung Erbrechen auftritt.

Späte Präsentation

Die Behandlung von Patienten, die mehr als 24 Stunden nach Einnahme auftreten, ist umstritten. Das Management wird auf Toxbase® detailliert beschrieben und ähnelt der Darstellung zwischen 8 und 24 Stunden nach der Überdosierung.

  • Messen Sie die INR, das Kreatinin, die ALT und den venösen Blut-Säure-Basen-Haushalt oder das Bikarbonat.
  • Wenn einer dieser Fälle anormal ist, besprechen Sie dies mit Ihrem nächstgelegenen National Poisons Information Center (0870 600 6266).
Solange die Bedenken bezüglich der Beweisgrundlage nicht gelöst sind, ist es sinnvoll, auf sich aufmerksam zu machen, wenn:
  • Der Patient befindet sich in einer Langzeitbehandlung mit Enzyminduktoren - z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut.
  • Der Patient konsumiert regelmäßig Alkohol im Übermaß.
  • Der Patient hat bereits eine Lebererkrankung.
  • Es ist wahrscheinlich, dass der Patient an Glutathion leidet, z. B. Essstörungen, Mukoviszidose, HIV-Infektion.

NB: Die Paracetamol-Plasmakonzentration> 24 Stunden nach einer Überdosierung liegt wahrscheinlich selbst nach einer erheblichen Überdosierung unterhalb der Nachweisgrenze. Eine messbare Paracetamolkonzentration mehr als 24 Stunden nach der Einnahme weist entweder auf eine sehr starke Überdosierung hin oder deutet auf einen Fehler bei der Einnahme oder eine gestaffelte Überdosierung hin. Patienten, bei denen Paracetamol nachgewiesen wird, sollten normalerweise eine vollständige Antidotaltherapie erhalten.

Paracetamol-Überdosierung während der Schwangerschaft

Paracetamol ist das am häufigsten eingenommene Medikament bei Überdosierung während der Schwangerschaft[10]. Die resultierenden toxischen Metaboliten können die Plazenta überqueren und zu Leberzellennekrosen der Leber- und Mutterzellen der Mutter und des Fötus führen.

NAC kann die toxischen Metaboliten im Mutter- und Fötalkreislauf binden, wenn es die Plazenta passiert. NAC scheint während der Schwangerschaft sicher zu sein und sollte daher verabreicht werden.

Kriterien für die Überweisung an eine Fachstelle

  • Enzephalopathie oder erhöhter intrakranialer Druck (ICP). Anzeichen für ein ZNS-Ödem sind BP> 160/90 mm Hg (anhaltend) oder kurze Anstiege (systolisch> 200 mm Hg), Bradykardie, Dezerebrate-Haltung, Extensor-Krämpfe und schlechte Pupillenreaktionen. ICP-Überwachung kann helfen.
  • INR> 2,0 bei oder vor 48 Stunden oder> 3,5 bei oder vor 72 Stunden (messen Sie die INR alle 12 Stunden). Die Peakhöhe liegt zwischen 72 und 96 Stunden. LFTs sind keine guten Marker für den Tod von Hepatozyten.
  • Nierenfunktionsstörung (Kreatinin> 200 μmol / L). Überwachen Sie den Urinfluss und das tägliche U & E und das Serumkreatinin (verwenden Sie die Hämodialyse, wenn> 400 μmol / L).
  • Blut-pH-Wert <7,3 (Laktatazidose führt zu Gewebehypoxie).
  • Systolischer Blutdruck <80 mm Hg trotz ausreichender Flüssigkeitsbelebung.
  • Hypoglykämie.
  • Metabolische Azidose (pH <7,3 oder Bicarbonat <18 mmol / L).

King's College Krankenhauskriterien für die Lebertransplantation bei durch Paracetamol induziertem akutem Leberversagen

Die ursprünglichen Kriterien von 1989 waren wie folgt:

Liste für die Transplantation if[11]:
  • Arterieller pH-Wert <7,3 oder arterielles Laktat> 3,0 mmol / l nach ausreichender Flüssigkeits-Wiederbelebung; ODER
  • Wenn alle drei der folgenden Ereignisse innerhalb von 24 Stunden auftreten:
    • Kreatinin> 300 μmol / l.
    • PT> 100 Sekunden (INR> 6,5).
    • Enzephalopathie Grad III / IV.
Erwägen Sie stark die Transplantation, wenn:
  • Arterielles Laktat> 3,5 mmol / l nach frühzeitiger Flüssigkeitswiederbelebung.

In jüngerer Zeit wurde ein dynamisches Online-Vorhersagemodell verfügbar gemacht, das auf prospektiven Daten basiert, einschließlich der Analyse von mehr als 20 täglichen Variablen, die drei Tage nach der Aufnahme auf der Intensivstation sequenziell bewertet wurden[6].

Prognose

Die Mortalität bei schwerem Leberversagen beträgt bei guter unterstützender Pflege <5%.

Obwohl eine Lebertransplantation nur eine begrenzte Anwendung findet, müssen die Patienten so früh wie möglich identifiziert werden, vorzugsweise am zweiten Tag[12]. Aktuelle Daten deuten auf eine schlechte Prognose hin, wenn:

  • Ein arterieller pH-Wert <7,30 (Wasserstoffionenkonzentration> 50 nmol / L) an oder nach dem zweiten Tag nach einer Überdosierung (in ~ 70% der Fälle mit schlechter Prognose).
  • Eine Kombination aus einer Prothrombinzeit von mehr als 100 Sekunden (INR> 6,5), Plasma-Kreatinin> 300 μmol / L und hepatischer Enzephalopathie Grad 3 oder 4 (nur 17% Überlebensrate).
  • Eine Erhöhung der Prothrombinzeit zwischen Tag drei und Tag vier nach Überdosierung.

Bei Patienten mit schwerer Hypotonie, schwerem Hirnödem und schwerer Infektion ist wahrscheinlich eine Lebertransplantation kontraindiziert.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • Marks DJB, Dargan PI, Archer JRH et al; Ergebnisse einer massiven Paracetamol-Überdosis: eine retrospektive Beobachtungsstudie. Br J Clin Pharmacol. 2017 Jun83 (6): 1263–1272. doi: 10.1111 / bcp.13214. Epub 2017 25. Januar

  • Molloy P, Chambers R, Cork T; Wie gut sind die nationalen Richtlinien für den allgemeinen Verkauf von Aspirin und Paracetamol, die von Einzelhandelsgeschäften befolgt werden: eine Mystery-Shopper-Studie. BMJ Open. 2016, Januar 186 (1): e010081. doi: 10.1136 / bmjopen-2015-010081.

  1. Todesfälle im Zusammenhang mit Drogenvergiftungen in England und Wales: Registrierungen für 2016; Amt für nationale Statistiken

  2. Tyrrell EG, Kendrick D, Sayal K, et al; Vergiftungssubstanzen junger Menschen: eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie. Br J Gen Pract. 2018 Oct68 (675): e703-e710. doi: 10.3399 / bjgp18X698897. Epub 2018 10. September.

  3. Hawton K. et al; Auswirkungen verschiedener Packungsgrößen von Paracetamol im Vereinigten Königreich und in Irland auf absichtliche Überdosierungen: eine vergleichende Studie. Biomed Central (2011)

  4. Bateman DN; Begrenzung der Paracetamol-Packungsgröße: Hat es in Großbritannien funktioniert? Clin Toxicol (Phila). Juli 47 (2009), 536-41.

  5. Caparrotta TM, Antoine DJ, Sehr geehrter JW; Haben manche Menschen ein erhöhtes Risiko für eine durch Paracetamol verursachte Leberschädigung? Eine kritische Überprüfung der Literatur. Eur J Clin Pharmacol. 2018 Feb74 (2): 147-160. doi: 10.1007 / s00228-017-2356-6. Epub 2017 24. Oktober

  6. Mason CL, Leedale J., Tasoulis S. et al; Systemtoxikologie-Ansatz zur Identifizierung einer Überdosis Paracetamol. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. Juni 6 (6), 394-403. doi: 10.1002 / psp4.12298. Epub 2018 18. April

  7. Behandlung einer Überdosierung von Paracetamol mit intravenösem Acetylcystein: neue Leitlinien; Aufsichtsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (Sept 2012)

  8. Intravenöses N-Acetylcystein (NAC) bei Paracetamol-Überdosierung: Erinnerung an das zulässige Dosisschema; Möglicher Bedarf für eine weitere Behandlung mit NAC, GOV.UK, 2017

  9. Acetylcystein 200 mg / ml Injektionslösung; Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (archivierte Inhalte)

  10. Wilkes JM, Clark LE, Herrera JL; Überdosierung von Acetaminophen in der Schwangerschaft. South Med J. 2005 Nov98 (11): 1118-22.

  11. Dargan PI, Jones AL; Acetaminophenvergiftung: ein Update für den Intensivarzt. Crit Care. 2. April 2002 (2): 108-10. Epub 2002 14. März

  12. Bernal W, Williams R; Jenseits der KCH-Auswahl und Optionen bei akutem Leberversagen. Hepatol Int. Mai 2008 (3): 204–213. doi: 10.1007 / s12072-018-9869-7. Epub 2018 1. Juni.

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