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Genitale

  • Terminologie
  • Normale sexuelle Bestimmung und Differenzierung
  • Epidemiologie
  • Die Pathophysiologie und Klassifikation von Störungen der Geschlechtsentwicklung
  • Präsentation
  • Untersuchungen
  • Diagnose
  • Differenzialdiagnose
  • Verwaltung

Mehrdeutige Genitalien sind Geburtsfehler, bei denen die äußeren Genitalien weder das Aussehen eines Jungen noch eines Mädchens haben.

Mehrdeutige Genitalien können eine Folge einer Störung der sexuellen Entwicklung (DSD) sein, die zuvor als intersexuelle Zustände bezeichnet wurde.1Die Fähigkeit zur Diagnose dieser Zustände hat sich in den letzten Jahren aufgrund von Fortschritten in der Molekulargenetik stark verbessert. Eine zeitnahe, genaue Diagnose und Beratung zu therapeutischen Optionen sollte den Eltern bald nach der Geburt des Kindes zur Verfügung stehen. Früher glaubte man, dass die frühzeitige Geschlechtszuordnung für die soziale und psychologische Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist. Jüngste Forschungen haben dieses Denken in Frage gestellt, da die Entwicklung der Geschlechtsidentität wahrscheinlich im Uterus beginnt. Die rekonstruktive Chirurgie kann jetzt verschoben werden, bis die psychologischen und sozialen Implikationen berücksichtigt werden. Anhaltspunkte für Langzeitergebnisse für Menschen mit DSD, die Geschlechtszuordnung und rekonstruktive Chirurgie durchlaufen, fehlen noch.2, 3Dies hat besondere Konsequenzen in der Situation, in der Eltern für ein Kind mit DSD eine frühe Neuzuweisung verlangen.4

Terminologie

Der Begriff DSD wird jetzt für angeborene Zustände verwendet, bei denen chromosomales, gonadales oder anatomisches Geschlecht atypisch ist.

Aktuelle Terminologie
46, XX DSD
46, XY-DSD
Ovotestikuläre DSD
46, XX Hoden-DSD
46, XY-vollständige Gonadendysgenese

Normale sexuelle Bestimmung und Differenzierung5

Das Management und die Diagnose von DSD erfordern ein Verständnis der normalen sexuellen Bestimmung und Differenzierung. Chromosomales Geschlecht schreibt gonadales Geschlecht vor, das wiederum das phänotypische Geschlecht vorschreibt. Der Gonadentyp bestimmt, ob sich die Müller- oder Wolff'schen Kanäle entwickeln oder zurückgehen. Die Geschlechtsidentität wird durch die pränatale und postnatale Entwicklung des Gehirns und nicht nur durch das phänotypische Erscheinungsbild beeinflusst.3

  • Männliche und weibliche Embryonen entwickeln sich auf ähnliche Weise bis zur siebenwöchigen Schwangerschaft.
  • In Anwesenheit eines Y-Chromosoms entwickelt sich die undifferenzierte Gonade zu einem Hoden und in Abwesenheit zu einem Eierstock. Die genetische Information dafür liegt auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms - der geschlechtsbestimmenden Region Y (SRY). In Abwesenheit dieser Region entwickelt sich die Gonade zu einem Eierstock. Andere Gene sind jedoch wichtig, wie das Vorhandensein von XX-Männchen mit Hodengewebe ohne SRY zeigt.
  • Die primitive Gonade entwickelt sich aus primordialen Keimzellen aus dem hinteren Endoderm des Dottersacks:
    • Beim Y-Chromosom entwickeln sich primitive Samenröhrchen im Zentrum der Gonade. Luteinisierendes Hormon (LH) und humanes Choriongonadotropin (hCG) des fötalen pituitären Systems fördern die Entwicklung und Produktion von Testosteron in fötalen Leydig-Zellen.
    • In Abwesenheit eines Y-Chromosoms durchlaufen die Keimzellen mitotische und meiotische Teilungen, um Oozyten zu bilden. Diese werden von einer Schicht Granulosazellen umgeben und werden als Urfollikel bezeichnet. Das sind rund sieben Millionen Menschen in der 20. bis 25. Schwangerschaftswoche. Mit dem Anstieg des fetalen Hypophysenfollikel-stimulierenden Hormons (FSH) werden die ersten Primärfollikel gebildet.
  • Unterscheidung der Geschlechtsorgane:
    • In der vierten Schwangerschaftswoche sind zwei Substanzen - Testosteron und Anti-Müller-Hormon (AMH) - für die Differenzierung der Genitalgänge bei Männern entscheidend. Das Testosteron induziert den primordialen Wolffschen (mesonephrischen) Gang und wird zu Epididymis, Vas deferens und Samenblase. Um dies zu erreichen, sind hohe lokale Testosteronspiegel erforderlich. AMH wird von Sertoli-Zellen der Hoden produziert und unterdrückt die passive Entwicklung der Müller'schen Gänge (bis in das obere Drittel der Vagina, der Gebärmutter und der Eileiter). Testosteron kann die AMH-Hemmung verstärken.
    • Bei Frauen verschwinden die Wolffschen Gänge und die Müllersche Gänge entwickeln sich im oberen Drittel der Vagina, der Gebärmutter und der Eileiter. Die Einwirkung von Androgenen beeinflusst dies nicht und auch das Vorhandensein oder Fehlen von Eierstöcken.
  • Differenzierung der äußeren Genitalien. Die äußeren Genitalien von Männern und Frauen sind in den ersten sieben Schwangerschaftswochen identisch:
    • Bei Männern tritt ab 7 Wochen eine aktive Differenzierung gegenüber dem männlichen Phänotyp auf, die durch Testosteron und dessen Umwandlung in Dihydrotestosteron (DHT) durch 5-alpha-Reduktase (in den Zellen der äußeren Genitalien und des Urogenitalsinus vorhanden) moderiert ist. Der Genitaltuberkel wird zur Eichel. Die Fusion von Harnröhrenfalten und -rillen bildet den Penisschaft. Labioscrotal-Schwellungen verschmelzen und vergrößern sich zu Hodensack.
    • Beim Weibchen wird der Genitentuberkel zur Klitoris, die labioskrotalen Schwellungen der großen Schamlippen und die Harnröhrenfalte die kleinen Schamlippen. Der Sinus urogenitalis bildet die unteren zwei Drittel der Vagina.
  • Die Testosteron-bedingte Entwicklung beginnt nach sechs Schwangerschaftswochen und fällt mit einem LH-Anstieg zusammen, aber nach etwa 14 Wochen hängen die Testosteronspiegel von der Plazenta-HCG ab. Die daraus resultierenden fötalen Testosteronspiegel unterstützen das Wachstum von Phallus und Hodensack und den Abstieg der Hoden. Micropenis und Kryptorchismus resultieren aus einem angeborenen Gonadotropin-Mangel.

Epidemiologie

DSDs werden durch eine Vielzahl unterschiedlicher Bedingungen verursacht, deren Häufigkeit stark schwankt:

  • Es wird geschätzt, dass Genitalanomalien bei einer von 4.500 Geburten auftreten.6
  • Die häufigste Ursache für mehrdeutige Genitalien beim Neugeborenen ist die angeborene Nebennierenhyperplasie (CAH). Eine Studie ergab, dass die Inzidenz im Vereinigten Königreich etwa bei einer von 18.000 Geburten liegt.7CAH scheint in Ländern jüdischer, spanischer, slawischer und italienischer Abstammung häufiger zu sein.
  • Gemischte Gonadendysgenesie (MGD) ist die zweithäufigste Ursache für mehrdeutige Genitalien.
  • Hypospadien sind recht häufig (1 von 300 Lebendgeburten), aber dies wird in weniger als 1% der Fälle mit Hoden ohne Hoden kombiniert.8Es wird geschätzt, dass 13% der Säuglinge mit Hypospadien und Kryptorchismus eine chromosomale Anomalie haben.9

Die Pathophysiologie und Klassifikation von Störungen der Geschlechtsentwicklung

Um eine Diagnose zu stellen, ist es wichtig, nicht nur die normale Entwicklung zu verstehen, sondern auch die verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen, die für DSDs verantwortlich sind.

Aktuelle Terminologie

Die alte Klassifikation und Terminologie wurde von vielen als wenig hilfreich eingestuft und zugunsten einer Klassifizierung aufgegeben, die nicht nur die zugrunde liegende Pathophysiologie hervorhebt, sondern auch eine pejorative Terminologie vermeidet.9

Virilisierte Frauen

  • Virilisierung durch Androgene fötalen Ursprungs. Dies kann von CAH oder persistierenden fötalen Nebennierenrindensteroiden stammen.
  • Virilisation durch Androgene mütterlichen Ursprungs. Diese können von Medikamenten (anabole Steroide, Testosteron, Danazol, Progestogene usw.), Tumoren (Eierstock oder Nebennieren) oder mütterlichen CAH stammen.
  • Dysmorphe Syndrome (z. B. Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Seckel-Syndrom, Zellweger-Syndrom).10
  • Lokale Abnormalitäten (z. B. Lipome, Neurofibromatose).
  • Idiopathisch.

Ungenügsam virilisierte Männer9

  • Leydig-Zellgenese oder Hypoplasie.
  • LH-Mangel.
  • Angeborene Fehler der Testosteron-Biosynthese. Diese können Hoden und Nebennieren betreffen (z. B. Mangel an Cholesterinseitenkettenspaltung, 3 beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel, 17 alpha-Hydroxylase-Mangel) oder nur Hoden (z. B. 17,20-Lyase-Mangel).
  • Zielgewebedefekte. Dies umfasst Defekte im Testosteron-Metabolismus (z. B. Mangel an 5-alpha-Reduktase) oder Androgenrezeptordefekte.
  • Persistentes Müllerscher Gangsyndrom. AMH-Mangel wird dies verursachen.
  • Dysmorphische Syndrome wie das Dubowitz-Syndrom, das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom usw.

Störungen der Gonadendifferenzierung9
Die Rolle der Hoden bei der Entwicklung innerer und äußerer Genitalien bedeutet, dass dysgenetische Gonaden Kombinationen von Anomalien innerer und äußerer Genitalien erzeugen. Beispiele beinhalten:

  • Gonadendysgenese. Patienten haben oft XO (oft mit Mosaik - zB Turner-Syndrom) oder XY-Karyotypen und treten als Frauen mit Amenorrhoe auf.
  • Gemischte Gonadendysgenese. Patienten haben typischerweise Hoden, die mit perinealer Hypospadie palpierbar (inguinal oder skrotal) sind. Auf der Seite der Hoden (ipsilaterale) Wolffian-Strukturen, fehlender Müllerianer, aber Müllerianer und fehlender Wolffianer Seite als Streifengonade.
  • "Verschwindendes Hoden-Syndrom" oder Anorchia. Jungen mit normalen männlichen Genitalien und bilateralem Kryptorchismus, die in der fötalen Periode Hodenfunktion gehabt haben müssen.
  • Echte Hermaphroditen. Gut entwickeltes Ovarial- und Hodengewebe findet man entweder in der gleichen oder in den gegenüberliegenden Gonaden. Die Entwicklung des Genitalgangs verläuft nach der ipsilateralen Gonade. Kann mit mehrdeutigen Genitalien oder in der Pubertät auftreten.

Präsentation9

Die meisten Fälle von DSD werden bei der Geburt aufgrund mehrdeutiger Genitalien diagnostiziert. Erkrankungen, die mit phänotypischen Männern und Frauen verbunden sind, können jedoch erst viel später diagnostiziert werden - z. B. in der Pubertät. Beispielsweise können phänotypische Frauen nur als 46, XY diagnostiziert werden, wenn sie auf primäre Amenorrhoe untersucht werden.

Säuglinge, die mit mehrdeutigen Genitalien geboren werden, sind aus medizinischen, sozialen und psychologischen Gründen ein medizinischer Notfall für Neugeborene. Die sofortige Überweisung an ein erfahrenes multidisziplinäres Team (MDT) ist unerlässlich. Dringende ärztliche Untersuchung ist erforderlich. Zum Beispiel haben 75% der Kinder mit CAH eine salzverschwendende Nephropathie, die Hypotonie, Kollaps und Tod verursachen kann.Die Geschlechtszuordnung von Säuglingen mit DSD umfasst die Diskussion mit einem Team, das Genetiker, Neonatologen, Endokrinologen, Chirurgen, Ethiker und Berater umfasst. Der Zeitpunkt sowohl der Geschlechterzuordnung als auch der Operation ist noch umstritten, und zur Klärung dieser schwierigen Entscheidungen sind weitere Studien erforderlich.4

Häufige Befunde beim Neugeborenen, was auf eine DSD schließen lässt11

  • Männliches Aussehen, aber mit damit verbundenen Anomalien der Genitalien:
    • Schwere Hypospadien mit Bifid Hodensack
    • Unbestrittene Hoden / Hoden mit Hypospadien.
    • Bilaterale nicht tastbare Hoden bei einem scheinbar männlichen Vollzeitkind.
  • Weibliches Aussehen, aber mit damit verbundenen Anomalien der Genitalien:
    • Klitoris-Hypertrophie jeglichen Grades, nicht tastbare Gonaden.
    • Vulva mit einfacher Öffnung.
  • Ein Baby mit unbestimmtem Geschlecht, bei dem nicht sofort erkannt werden kann, ob es sich um einen Mann oder eine Frau handelt:
    • Genitale.

Bei der Diagnose ist Teamarbeit erforderlich. Dies beginnt mit der Erstellung einer detaillierten Historie. Die Diagnose sollte einem geordneten Prozess folgen, und das Springen zu Schlussfolgerungen sollte vermieden werden. Die am häufigsten auftretende Erkrankung ist die virilisierte 46, XX-Frau mit CAH, und häufig besteht die Herausforderung darin, weniger häufige Ursachen zu identifizieren. Insbesondere bei CAH, wo die Virilisierung extrem sein kann, besteht die Gefahr einer Fehldiagnose und einer Fehlzuordnung der Geschlechter.

Geschichte

Die Geschichte sollte die Geschichte von Mutter, Familie und Neugeborenen beinhalten:

  • Mütterlicherseits:
    • Medikamentenanamnese einschließlich der Exposition gegenüber Androgenen.
    • Jede Anamnese oder Anzeichen von Virilisierung bei der Mutter.
    • Eine Vorgeschichte unerklärlicher früher oder neonataler Todesfälle kann auf einen fehlenden adrenogenitalen Mangel hinweisen.
    • Jede Geschichte einer DSD bei anderen Kindern.
    • Eine Geschichte der elterlichen Gleichwertigkeit.
  • Familiengeschichte, die auf ein genetisch übertragbares Merkmal schließen lässt, zum Beispiel:
    • Genitale.
    • Unfruchtbarkeit.
    • Primäre Amenorrhoe.
    • Späte Pubertät
    Bei Geschwistern treten tendenziell rezessive Merkmale auf, und bei Männern, die über den Stammbaum verstreut sind, treten Anomalien in Verbindung mit X auf.
  • Neonatale Anamnese bei Gedeihstörungen, Erbrechen oder Durchfall.

Untersuchung

Im Großen und Ganzen sollte dies Folgendes beinhalten:

  • Eine Suche nach anderen angeborenen Anomalien.
  • Identifizierung von dysmorphen Merkmalen.
  • Auf der Suche nach einer stärkeren Pigmentierung des Genital- und Areolarbereichs (Adrenogenitalsyndrom).
  • Sorgfältige Untersuchung der äußeren Genitalien (Phallusgröße, Differenzierungsgrad - z. B. Prader-Stadien, Klitoromegalie, Hypospadien, Position des Meatus). Labioscrotal-Falten können verschmolzen werden, um das Aussehen eines Hodensacks zu ergeben, und bei Adrenogenitalsyndrom Rugose oder pigmentiert sein.
  • Untersuchung von Gonaden. Sorgfältige Untersuchung der Labioscrotalfalten, die normalerweise Hodenmaterial identifizieren, obwohl Ovotestes ebenfalls abfallen können. Die Leistenregionen sollten auch sorgfältig auf Gonaden untersucht werden.
  • Rektaluntersuchung, die Gebärmutterhals und Uterus identifizieren kann.
  • Messung des Blutdrucks

Untersuchungen9, 11

Die Aufarbeitung kann verschiedene Tests umfassen. In der Praxis ist der Beckenultraschall einer der wichtigsten. Wenn eine Gebärmutter anwesend ist, ist das Baby fast sicher eine virilisierte Frau und hat höchstwahrscheinlich CAH. Wenn der Uterus fehlt, ist die Diagnose wahrscheinlich schwieriger.

  • Labor studien:
    • Chromosomenanalyse für den Karyotyp. Schnelle Karyotypisierung aus bukkalen Abstrichen dauert weniger als 24 Stunden im Vergleich zu fünf Tagen für die Chromosomenanalyse.
    • Endokrines Screening:
      • Testosteron-Androstendion, DHT, Dihydroepiandrosteron (DHEA), 17-alpha-Hydroxyprogesteron.
      • LH und FSH.
      • Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Renin, Aldosteron usw.
      • Synthetischer ACTH-Stimulationstest.
      • Serum-AMH ist bei Jungen viel höher als bei Mädchen und kann bei der Diagnose von Neugeborenen helfen. Der hCG-Stimulationstest kann funktionierendes Hodengewebe identifizieren, sollte jedoch aufgrund seiner invasiven Natur als Zweituntersuchung reserviert werden.
    • Elektrolyte, Harnstoff und Kreatinin.
    • Androgenrezeptor-Spiegel.
    • 5-alpha-Reduktase-Spiegel.
  • Bildgebung:
    • Ultraschall des Beckens / der Niere / der Blase. Nebennieren können vergrößert werden. Virilisation mit einer Gebärmutter macht CAH wahrscheinlich.
    • Genitographie. Dies hilft, die Anatomie des Ganges zu definieren.
    • CT- und MRI-Scans sind normalerweise nicht erforderlich, können jedoch die Anatomie weiter identifizieren.
  • Andere Verfahren umfassen Laparotomie oder Laparoskopie mit oder ohne Gonadenbiopsie. Dies kann Ovarien, Hoden, Ovotests und Strichgonaden unterscheiden.
  • Urintests auf Steroidausscheidung, Stimulationstests und andere invasive Tests sind selten erforderlich.

Diagnose

  • Dies sollte mit großer Sorgfalt und nach entsprechender diagnostischer Aufarbeitung erfolgen, die äußeres Erscheinungsbild, innere Anatomie, genetisches Make-up und Hormonprofil umfassen sollte.9Die Autoren einer Studie kommentierten, dass trotz gründlicher Untersuchung in 50% der Fälle von 46 XY-DSD keine endgültige Diagnose gestellt werden konnte.13
  • Überweisung und Beratung zwischen Fachgebieten (z. B. Genetiker, Neonatologen, Endokrinologen für Kinder und Erwachsene, Gynäkologen, Psychologen, Ethiker und Sozialarbeiter).9, 11

Differenzialdiagnose

Das Spektrum der Möglichkeiten ist beträchtlich und kann aus der Klassifizierung der Ursachen von DSDs entnommen werden.

Verwaltung

Schnelle Überweisung ist unerlässlich. Die vier Hauptthemen im Management sind:

    • Genaue Diagnose.
    • Geschlechtszuordnung.
    • Indikationen und Zeitpunkt der größeren Operation.
    • Weitergabe medizinischer Informationen an Patienten und Eltern.

Geschlechtszuordnung

  • Eltern sollte geraten werden, die Registrierung der Geburt zu verzögern (es kann rechtlich schwierig sein, sie später zu ändern) und das Baby zu benennen, bis das Geschlecht der Erziehung festgelegt ist.
  • Dies sollte nach Abschluss des diagnostischen Prozesses einschließlich vollständiger klinischer, genetischer und biochemischer Untersuchungen erfolgen.
  • Dies sollte unter Einbeziehung der Eltern in eine ausführliche Diskussion und Erklärung erfolgen.
  • Der Auftrag sollte darauf abzielen, die beste Gelegenheit für ein normales Pubertät- und Sexualleben mit eindeutigen, funktionell normalen äußeren Genitalien und gelegentlich Fortpflanzungsfähigkeit zu bieten.

Wenn man das männliche Geschlecht betrachtet, ist die Größe des Penis wichtig, aber auch das Wachstumspotenzial. Es ist wichtig, das Wachstumspotenzial mit einer Testosteron-Studie zu ermitteln.14Später (in der Pubertät) herauszufinden, dass die Androgeninsensitivität die Maskulinisierung verhindert, ist zu vermeiden. Es ist wichtig, virilisierte Frauen zu identifizieren, insbesondere wenn die Virilisierung extrem ist, wie dies beispielsweise bei CAH der Fall ist.

Eine ausführliche Erörterung und Erklärung der Diagnose vermeidet oft Probleme mit der medizinischen Tätigkeit.

Geschlechtsidentitätsstörungen und geschlechtsspezifische Dysphorie erfordern ein hochspezialisiertes und sensibles Management, auch wenn sie sich manifestieren.9

Notfallbehandlung

CAH kann sich mit einer Nebennierenrinde, Hyponatriämie oder Hypoglykämie entwickeln und eine Notfallbehandlung dieser Komplikationen ist erforderlich.

Eine Überwachung darauf (z. B. Gewicht, Kalium, Glukose) ist wichtig.

Langfristiges Management

Neben der frühzeitigen Diagnose und Notfallbehandlung von Komplikationen hat das Management auch längerfristige Aspekte, die je nach Zustand variieren. CAH benötigt zum Beispiel eine Langzeitpflege.

  • Medizinische Versorgung. Eine zusätzliche Hormontherapie kann erforderlich sein, wenn die Gonadenfunktion unzureichend ist.
  • Eine chirurgische Behandlung kann erforderlich sein. Der Zeitpunkt der Operation kann umstritten sein. Beispiele für die Anforderung an eine Operation sind:11
    • Hypospadien bei Männern.
    • Vaginoplastik und Klitoroplastik, die bei virilisierten Frauen erforderlich sein kann.
    • Geschlechtsumwandlung, die möglicherweise operiert werden muss (mehrere Verfahren).
    • Gonadektomie, die aufgrund des Risikos einer malignen Veränderung bei Patienten mit dysgenetischen oder nichtfunktionellen Gonaden ratsam sein kann.
    • Bilaterale Adrenalektomie, insbesondere bei sorgfältig ausgewählten erwachsenen Frauen, die auf eine medikamentöse Therapie nicht angesprochen haben.
  • Psychologische Unterstützung. Familien benötigen intensive Unterstützung, vollständige Erklärungen und Informationen. Dies hilft, sich mit ihrem Kind zu verbinden und möglicherweise die Entwicklung des Kindes.

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