Pyruvatkinase-Mangel

Pyruvatkinase-Mangel

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Pyruvatkinase-Mangel

  • Pathogenese
  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Komplikationen
  • Prognose
  • Verhütung

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) ist die häufigste Enzymabnormalität des glykolytischen Weges. Wie bei anderen erblichen Erythrozytenfehlern wird auch bei Patienten mit PKD Resistenz gegen Malaria festgestellt.1

Pathogenese

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) ist ein Defekt im Embden-Meyerhof-Weg der anaeroben Glykolyse. Pyruvatkinase (PK) katalysiert die Umwandlung von Phosphoenolpyruvat zu Pyruvat. Dies ist eine von zwei glykolytischen Reaktionen in den Erythrozyten, die Adenosintriphosphat (ATP) produzieren.

  • Das Missverhältnis zwischen dem Energiebedarf der roten Blutkörperchen und ihrer ATP-erzeugenden Kapazität schädigt die Membran irreversibel, verzerrt und dehydriert die Zelle und beeinflusst die Steifigkeit. Als geschädigte Zelle wird sie durch Milz und Leber vorzeitig zerstört.
  • Die niedrigen ATP-Konzentrationen haben dann einen sequentiellen Effekt auf die intrazelluläre Elektrolytkonzentration, da ATP die Kationenpumpe antreibt.
  • Intermediate proximal des PK-Defekts beeinflussen die Erythrozytenfunktion. Erhöhungen der 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG) -Niveaus führen zu einer Verschiebung der Hämoglobin-Sauerstoff-Dissoziationskurve nach rechts. Dies bedeutet, dass betroffene Personen eine erhöhte Kapazität haben, Sauerstoff in das Gewebe abzugeben, wodurch die Sauerstoffabgabe verbessert wird.2

Epidemiologie

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) tritt weltweit auf, die meisten Fälle wurden jedoch in Nordeuropa, Japan und den USA gemeldet. Viele Fälle werden in der amischen Bevölkerung von Pennsylvania gefunden.

Die Prävalenz wird durch Genfrequenzstudien auf 51 Fälle pro Million geschätzt, aber die beobachtete Prävalenz in einer Region im Norden Englands wurde mit 3,3 Fällen pro Million festgestellt.3

Risikofaktoren

  • Familiengeschichte im Einklang mit autosomal-rezessiver Vererbung.4 Es wurden mehr als 150 verschiedene ursächliche Mutationen identifiziert.2
  • Obwohl die Vererbung klinisch autosomal rezessiv ist, sind die meisten betroffenen Personen heterozygot für zwei verschiedene mutierte Allele.5
  • Erworbene PKD kann als Folge akuter Leukämie, präleukämischer Erkrankung oder refraktärer sideroblastischer Anämie auftreten.
  • Chemotherapie kann eine häufigere und mildere Form der PKD verursachen.

Präsentation

  • Die resultierende hämolytische Anämie kann von einer sehr milden, vollständig kompensierten Form bis zur lebensbedrohlichen neonatalen Anämie variieren, die eine Austauschtransfusion erfordert:5
    • Mildere Formen können unbemerkt bleiben, bis zu einem späteren Zeitpunkt physiologischer Stress auftritt, z. B. Schwangerschaft oder Virusinfektion. Kinder können Anzeichen von Anämie, Wachstumsverzögerungen und Gedeihstörungen aufweisen.
    • Die Mehrzahl der Fälle tritt während der Kindheit auf, aber einige, die leicht betroffen sind, werden möglicherweise erst im späten Erwachsenenalter entdeckt:
      • Gallensteine ​​treten gelegentlich in der Kindheit auf, meist jedoch nach dem ersten Jahrzehnt des Lebens. Es kann eine Zerrung des rechten oberen Quadranten und eine milde bis moderate Splenomegalie geben.
      • Erwachsene können chronische Beingeschwüre haben.

    Differenzialdiagnose

    Andere Ursachen für hämolytische Anämie.

    Untersuchungen

    • Die Hämoglobinkonzentration variiert mit dem Schweregrad des Mangels:
      • Anämie ist normochrom und makrocytisch.
      • Die Retikulozytenzahl ist um 5-15% erhöht.
      • Leukozyten- und Thrombozytenzahlen können leicht erhöht sein.
      • Der Blutfilm zeigt Merkmale einer beschleunigten Erythropoese, z. B. kernhaltige rote Blutkörperchen. Die Lebensdauer der Erythrozyten ist mäßig bis stark reduziert.
      • Die Hämoglobinelektrophorese und die osmotische Fragilität der roten Blutkörperchen sind normal.
    • Indirekte Hyperbilirubinämie spiegelt den Schweregrad des hämolytischen Prozesses wider. Bilirubinspiegel von 100 µmol / L sind nicht ungewöhnlich und können viel höher sein.
    • Die genaue Diagnose hängt vom Nachweis des defizienten Enzyms ab. Die Messung der Zwischenprodukte im Weg (2,3-DPG und Glucose-6-phosphat) hilft die Diagnose zu bestätigen.

    Verwaltung

    Dies ist normalerweise in leichten bis mittelschweren Fällen hilfreich:
    • Bei Neugeborenen konzentriert sich die Therapie auf die Behandlung von Anämie und Hyperbilirubinämie.
    • Erythrozyten-Transfusionen können erforderlich sein, wenn der Hämoglobinwert deutlich sinkt.
    • Einige transfusionsabhängige Patienten haben von der Splenektomie profitiert. Dieses Verfahren kann Anämie reduzieren (mildere Anämie jedoch nicht verbessern), die Hämolyse wird jedoch fortgesetzt.6
    • Knochenmarkstransplantation war erfolgreich.7

    Komplikationen

    • Gallensteine ​​und Gallenwege können verstopfen.
    • Bakterielle Sepsis (Post-Splenektomie).
    • Eisenüberladung (von vielen Transfusionen).

    Prognose

    Morbidität und Mortalität korrelieren mit dem Schweregrad der Erkrankung und sind in der Regel Folge von Komplikationen.

    Hydrops fetalis kann auftreten, im Allgemeinen sind die Schwangerschaftsergebnisse jedoch gut, auch wenn die Hämoglobinwerte während der Schwangerschaft manchmal stark zurückgehen.8

    Verhütung

    • Die DNA-Analyse ist aufgrund der Vielzahl möglicher Genmutationen begrenzt. Es ist von größerem Wert, wenn die Mutation bekannt ist.
    • Pränatale Enzymtests sind nicht sinnvoll, da eine große Menge an fötalem Blut erforderlich ist und der Test eine hohe Rate falsch negativer Ergebnisse aufweist.9

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Durand PM, Coetzer TL; Erbliche Erkrankungen der roten Blutkörperchen und Resistenz gegen Malaria. Haematologica. 2008 Jul93 (7): 961-3.

  2. Zanella A, Fermo E, Bianchi P, et al; Pyruvatkinase-Mangel der roten Blutkörperchen: molekulare und klinische Aspekte. Br J Haematol. 30. Juli 2005 (1): 11-25.

  3. Carey PJ, Chandler J., Hendrick A, et al; Prävalenz des Pyruvatkinase-Mangels in der nordeuropäischen Bevölkerung im Norden Englands. Hämatologen der nördlichen Region. Blut. 2000 Dez. 196 (12): 4005-6.

  4. Pyruvatkinase-Mangel, Online Mendelsche Erbschaft beim Menschen (OMIM)

  5. Zanella A, Fermo E, Bianchi P, et al; Pyruvatkinase-Mangel: die Genotyp-Phänotyp-Assoziation. Blood Rev. 2007 Jul21 (4): 217–31. Epub 2007 13. März

  6. Steiner LA, Gallagher PG; Erythrozytenstörungen in der perinatalen Periode. Semin Perinatol. 31. August 2007 (4): 254–61.

  7. Tanphaichitr VS, Suvatte V, Issaragrisil S. et al; Erfolgreiche Knochenmarktransplantation bei einem Kind mit Pyruvatkinase-Mangel der roten Blutkörperchen. Knochenmarktransplantation. 2000 Sep26 (6): 689–90.

  8. Wax JR, MG Pinette, Cartin A et al; Pyruvatkinase-Mangel, der die Schwangerschaft erschwert. Obstet Gynecol. 2007 Feb109 (2 Pt2): 553-5.

  9. Frye RE et al; Pyruvatkinase-Mangel, Medscape, Dezember 2008

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