Nelson-Syndrom
Endokrine Störungen

Nelson-Syndrom

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Nelson-Syndrom

  • Pathophysiologie
  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Untersuchungen
  • Differenzialdiagnose
  • Verwaltung
  • Prognose
  • Verhütung

Pathophysiologie[1]

Das Nelson-Syndrom ist ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der auftritt, wenn sich ein Tumor, der ein adrenokortikotropes Hormon (ACTH) absondert, im Anschluss an eine therapeutische bilaterale Adrenalektomie (TBA) für die Cushing-Krankheit entwickelt. Erstmalig im Jahr 1958 beschrieben, kann es sich bis zu 24 Jahre nach TBA entwickeln, der Mittelwert liegt jedoch bei 15 Jahren.[2]Als die ersten Fälle beschrieben wurden, betrug die Sterblichkeitsrate 12%, die sich jedoch mit früherer Diagnose und besserem Management verbessert hat.

Cushing-Krankheit ist der Name eines Hypophysenadenoms, das ACTH ausscheidet, auch Corticotrophinom genannt. Solche Patienten haben einen hohen Cortisol-Spiegel, der die Produktion von Corticotrophin-Releasing-Hormon (CRH) aus dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus unterdrückt. Der normale Cortisol-Rückkopplungsmechanismus der Hypothalamo-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) ist daher gestört, mit einem Verlust des circadianen Rhythmus und einer übermäßigen Cortisol-Produktion. Morbus Cushing wird durch kurative transsphenoidale Chirurgie (TSS) behandelt.[3]Wenn dies jedoch nicht möglich ist (z. B. wenn das Corticotrophinom nicht nachweisbar ist, chirurgisch nicht resezierbar ist oder wenn es sich nach vorangegangener TSS erneut gebildet hat), ist eine Adrenalektomie eine Option. TBA ist in der Regel kurativ, wobei der Cortisolspiegel nach einer Operation schnell wieder normal wird, aber seine Verwendung ist durch das Potenzial zur Entwicklung des Nelson-Syndroms eingeschränkt.

Die Pathophysiologie des Nelson-Syndroms und die Faktoren, die zu seiner Entwicklung führen, sind kaum bekannt. Es wurde bereits vorgeschlagen, dass es sich aufgrund der Freisetzung des negativen Feedbacks entwickelt, das andernfalls hohe Cortisolspiegel unterdrücken würde, was wiederum zu einer Wiederherstellung der CRH-Produktion durch den Hypothalamus führt, der die Corticotrophe-Neoplasie stimuliert. Obwohl dies in Tierversuchen gezeigt wurde, fehlen jedoch Beweise für Menschen. Auch entwickeln nicht alle Patienten nach TBA ein Nelson-Syndrom, und die meisten Patienten verfügen über eine ausreichende exogene Steroidersatztherapie. Die Corticotrophinome des Nelson-Syndroms und der Cushing-Krankheit sind histologisch und molekular ähnlich, und es scheint, dass Patienten mit Cushing-Krankheit, die die aggressiveren Subtypen des Corticotrophinoms haben, mit höherer Wahrscheinlichkeit ein Nelson-Syndrom entwickeln; Die Tumoren von Nelson neigen dazu, invasiver zu sein und sind eher Makroadenome als die der Cushing-Krankheit.

Die Anzeichen und Symptome des Nelson-Syndroms beruhen auf den Auswirkungen von erhöhtem ACTH und dem Druck des Tumors auf umgebende Strukturen, wodurch die Freisetzung anderer Hypophysenhormone gehemmt wird.

Epidemiologie[1]

Das Nelson-Syndrom ist selten. Epidemiologische Informationen sind spärlich, aber die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Inzidenz sinkt und dass moderne Behandlungen dazu beitragen, Morbidität und Mortalität zu reduzieren, einschließlich der Verwendung hochauflösender MRI und empfindlicherer ACTH-Messungen zur Überwachung von Patienten nach TSS.[4]Selbst in frühen Serien entwickelten nur 20-40% der Patienten mit einem Hypophysenadenom mit bilateraler Adrenalektomie ein Nelson-Syndrom. Die gemeldeten Raten späterer Studien variieren zwischen 8 und 29%.[3]

Risikofaktoren

  • Schneller Anstieg von ACTH nach TSS; Es wird angenommen, dass ein hoher ACTH-Wert ein Jahr nach der Adrenalektomie das Fortschreiten des Corticotrophen Tumors vorhersagt.
  • Längere Dauer der Cushing-Krankheit vor der Adrenalektomie.
  • Jüngeres Alter; Kinder sind besonders gefährdet.
  • Die mangelnde Cortisol-Unterdrückung, die bei einer hohen Dosis des Dexamethason-Tests vor der TSS nachgewiesen wurde, kann das spätere Nelson-Syndrom vorhersagen.

Erhöhte Cortisolspiegel im Urin vor der Adrenalektomie sind nicht prädiktiv für die Entwicklung des Nelson-Syndroms. Unzureichendes exogenes Steroid nach TBA wird ebenfalls nicht mehr als Risikofaktor angesehen.

Präsentation[1]

Geschichte - frühe Präsentation

  • Hyperpigmentierung tritt bei bis zu 42% der Menschen auf, auch wenn sie früh diagnostiziert werden, aufgrund der Wirkung von ACTH auf Melanozyten.
  • Gesichtsfelddefekte treten bei 10-57% auf und sollten erfragt werden. Sie sind möglicherweise zu schleichend, um bemerkt zu werden, und möglicherweise sind formale Tests erforderlich.

Geschichte - späte Präsentation

  • Kopfschmerzen treten häufig bei Hypophysentumoren auf und sind wahrscheinlich das Ergebnis einer Dehnung der Diaphragma sellae. Merkmale eines erhöhten intrakraniellen Drucks treten spät auf und sind ungewöhnlich, da sie einen Tumor benötigen, der groß genug ist, um den Fluss der Liquor cerebrospinalis (CSF) zu behindern.
  • Hypopituitarismus tritt auf, wenn das Hypothalamus-Hypophysen-Portalsystem zerstört wird oder normales Hypophysengewebe durch den Tumor zerstört wird:
    • Es kann eher partiell als total sein. Die vordere Hypophyse ist häufiger betroffen als die hintere Hypophyse.
    • Hormonmangel ist oft unvollständig.
    • Beachten Sie bei Kindern und Jugendlichen das Wachstum und das Alter der Pubertät. Das Cushing-Syndrom verlangsamt das Wachstum von Kindern oft, aber die Operation sollte es wieder gut machen. Wenn nicht, ist eine Untersuchung erforderlich.
    • Fragen Sie bei allen Patienten nach Symptomen der Polyurie und Polydypsie (aufgrund von Diabetes insipidus), nach Hypothyreose und nach Galaktorrhoe.
    • Bei Frauen kann Amenorrhoe das erste Anzeichen einer Hypophyse sein. Galaktorrhoe ist bei Männern ungewöhnlich, aber Hyperprolaktinämie ist eine Ursache für erektile Dysfunktion.
  • Hodenschmerzen Während der Embryogenese können kortikale Zellen der Nebenniere entlang der Linie des Gonadenabstiegs wandern und sogar im Hilum der Hoden eingeschlossen werden, wodurch Nebennierenrestengewebe gebildet wird. Beim Nelson-Syndrom kann dieses Nebennierenrestengewebe stimuliert werden, und wenn es in den Hoden ist, kann es Hodenschmerzen und Oligospermie verursachen. In seltenen Fällen kann das Nebennierenrestengewebe ausreichend Cortisol produzieren, um normale Werte zu erzeugen oder sogar ein Wiederauftreten des Cushing-Syndroms zu verursachen.
  • Der Tumor kann auch Diplopien und Schädelnervenläsionen verursachen, indem er die Nerven okulomotorisch, trochlear und abducens sowie den ophthalmischen Zweig des Trigeminus einbezieht. Visuelle Symptome oder Anzeichen hängen davon ab, wo der Tumor drückt.

Untersuchung

  • Beachten Sie bei Kindern und Jugendlichen Höhe und Gewicht.
  • Hyperpigmentierung ist normalerweise offensichtlich. Eine Linea Nigra ist oft offensichtlich. Dies ist eine dunkle Linie vom Schambein bis zum Nabel. Narben und Areolae sind pigmentiert und wie bei der Addison-Krankheit ist die Pigmentierung in den Handfalten stärker ausgeprägt. Einige Patienten entwickeln nach bilateraler Adrenalektomie eine Hyperpigmentierung, entwickeln jedoch kein ausgewachsenes Nelson-Syndrom.[5]
  • Bei Jugendlichen können Merkmale einer verzögerten Pubertät auftreten.
  • Überprüfen Sie die Augenbewegungen, da die äußeren Augenmuskeln betroffen sind, wenn die Hirnnerven III, IV oder VI betroffen sind. Schäden an der ophthalmischen Teilung des Trigeminusnervs beeinträchtigen das Gefühl auf der Stirn und möglicherweise den Hornhautreflex.
  • Überprüfen Sie die Fundi, einschließlich der Suche nach Papilloödem.

Untersuchungen[1]

Die Diagnose des Nelson-Syndroms hängt von der Anhebung der ACTH-Werte in Gegenwart eines sich vergrößernden Hypophysentumor nach TBA ab. Ob Hyperpigmentierung vorhanden sein muss oder nicht, ist umstritten.

  • ACTH wird sehr stark erhöht sein. Der Cutoff ist umstritten, jedoch wurde ein Niveau von> 500 ng / L plus progressive Erhöhungen von ACTH vorgeschlagen. ACTH sollte um 8 Uhr vor der routinemäßigen Steroidverabreichung gemessen werden.Eine Studie ergab, dass eine Plasma-ACTH-Konzentration von mehr als 154 pmol / l nur bei Patienten mit Nelson-Syndrom auftrat.[6] Die ACTH-Reaktion auf CRH ist ebenfalls verstärkt, dies ist jedoch nicht für die Diagnose erforderlich.
  • MRI oder CT zur Identifizierung einer expandierenden Hypophysenmasse im Vergleich zum Scan vor der TBA-Operation. Die MRT ist sowohl für den Nachweis als auch für das Überwachen eines Mikroadenoms von Nutzen. Für die Interpretation ist jedoch Erfahrung erforderlich, die derzeit noch subjektiv ist.[7]
  • Thyroxinspiegel können niedrig sein und das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) ist ebenfalls niedrig.
  • Gonadotrophine und Sexualhormone können niedrig sein. Bei Kindern sollte das Wachstumshormon gemessen werden.
  • Prolactin kann erhöht sein, aber nicht so hoch wie in einem Prolactin produzierenden Tumor.[8]
  • Für Gesichtsfelder ist formale Perimetrie erforderlich.

Differenzialdiagnose

  • Nebennierenhypoplasie.
  • Nebennieren-Insuffizienz.
  • Angeborene Nebennierenhyperplasie.
  • Kraniopharyngeom
  • Cushing-Syndrom einschließlich exogener Glukokortikoidtherapie.
  • Hypopituitarismus
  • Andere Ursachen für Hautpigmentierung - z. B. Gelbsucht (wirkt sich auch auf die Sklera aus) und Hämochromatose (eher bronzefarben, kann mit Hepatomegalie und möglicherweise Splenomegalie in Verbindung gebracht werden).

Verwaltung[1]

Die TSS-Resektion des Hypophysentumors sollte die erste Wahl sein, insbesondere wenn die Optikapparatur zusammengedrückt wird. Die gemeldeten Erfolgsraten variieren zwischen 10 und 70%. Je kleiner der Tumor zum Zeitpunkt der Operation ist, desto erfolgreicher ist er. Die Gesamtmortalität beträgt 5%. Die Morbidität ist hoch: 69% entwickeln Panhypopituitarismus; 5% erwerben eine Hirnnervenparese; 15% haben ein Liquor; und 8% entwickeln eine Meningitis. Bei unvollständiger Entfernung oder Invasion verringert die begleitende Bestrahlung die Rezidivrate und verbessert die Prognose. Bei Bedarf ist eine langfristige Beurteilung der Hypophysenfunktion mit einer Hormonersatztherapie erforderlich. Der Blutdruck sollte ebenfalls überwacht werden.

Die Strahlentherapie kann die bevorzugte Option für ein invasives Adenom sein, das eine Progression zeigt. Eine fraktionierte externe Strahlentherapie oder eine stereotaktische Radiochirurgie können je nach Tumorgröße und -ort verwendet werden. Moderne Techniken mit Hochleistungs-Linearbeschleunigern verursachen weniger Strahlungsstreuung und damit weniger Kollateralschaden. Die Strahlentherapie ist mit ernsthaften Langzeitproblemen verbunden, darunter Lern- und Gedächtnisstörungen, Sehschäden und das Risiko von Sekundärtumoren.

Studien, die stereotaktische Radiochirurgie in Form von Gamma-Messeroperationen beurteilen, waren widersprüchlich und ihre Rolle ist noch nicht klar.[9]Die Behandlung verwendet fokussierte Protonen anstelle von Photonen (Röntgenstrahlen) und hat bei einigen Patienten eine Heilung bewirkt, bei denen die Operation nicht erfolgreich war.[10]Panhypopituitarismus und Hirnnervenlähmung sind anerkannte Komplikationen.

Medizinische Therapien haben sich im Allgemeinen nicht als wirksam erwiesen. Fallberichte haben jedoch gezeigt, dass Cabergolin (ein Dopaminrezeptor-Antagonist) eine erfolgreiche Remission bei Nelson-Syndrom mit Abnahme der ACTH-Spiegel und Auflösung des Mikroadenoms oder Makroadenoms induziert.[11, 12]Weitere Studien sind erforderlich.

Temozolomid ist ein Alkylierungsmittel zur Behandlung von malignen Melanomen und primären Gehirntumoren. Eine Studie hat über die erfolgreiche Anwendung von Temozolomid beim Nelson-Syndrom nach Behandlungsversagen mit chirurgischen Eingriffen und Gamma-Messer-Radiochirurgie berichtet.[13]Es gibt theoretische Gründe, warum Octreotid (ein parenteral verabreichtes Somatostatin-Analogon), Glitazone und Natriumvalproat die ACTH-Sekretion reduzieren können, es gibt jedoch keinen Hinweis auf deren Wirksamkeit durch den Menschen.

Prognose

Die Prognose ist gut, sofern frühzeitig erkannt wird. Die Abstimmung zwischen Chirurgen und Strahlentherapeuten ist wichtig. Die postoperative Nachsorge mit angemessener Langzeitüberwachung und Hormonersatz ist von entscheidender Bedeutung. Der Blutdruck sollte ebenfalls überwacht werden.

Verhütung

  • Die bilaterale Adrenalektomie ist mit einem akzeptablen Risiko verbunden, das Follow-up sollte jedoch die Kenntnis des Nelson-Syndroms umfassen.[14] Die Überwachung des ACTH-Spiegels und der MRT der Hypophyse wird 3-6 Monate nach der Operation und regelmäßig danach empfohlen.[3]
  • Die routinemäßige Bestrahlung der Hypophyse nach der bilateralen Adrenalektomie wird aufgrund der Risiken nicht mehr empfohlen.[3]Eine neoadjuvante Strahlentherapie kann jedoch das Nelsons-Syndrom bei Patienten mit bleibendem Hypophysentumor zum Zeitpunkt der Adrenalektomie verzögern und möglicherweise verhindern, obwohl die Radiochirurgie möglicherweise eine sicherere Alternative darstellt.[1]

Die Entwicklung einer computergestützten 3D-MRI-Volumenmesstechnologie verspricht eine genauere und objektivere Überwachung der Patienten, so dass das Nelson-Syndrom so früh wie möglich diagnostiziert werden kann. In-vitro-Studien auf Zellbasis, die verschiedene Neurorezeptorfunktionen untersuchen, sind notwendig, um herauszufinden, welche Subgruppe von Patienten am wahrscheinlichsten das Nelson-Syndrom entwickelt, und um die Entwicklung neuartiger medizinischer Therapien für diesen seltenen, aber komplexen und schlecht verstandenen Zustand zu unterstützen.[1]

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Barber TM, Adams E., Ansorge O, et al; Nelson-Syndrom Eur J Endocrinol. Oktober 2013 (4): 495–507. Doi: 10.1530 / EJE-10-0466. Epub 2010 28. Juli

  2. Nelson DH, Meakin JW, Thorn GW; ACTH-produzierende Hypophysentumoren nach einer Adrenalektomie für das Cushing-Syndrom. Ann Intern. 1960 Mar52: 560-9.

  3. Biller BM, Grossman AB, PM Stewart et al; Behandlung des ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms: eine Konsenserklärung. J Clin Endocrinol Metab. 15. April 2008

  4. Wright-Pascoe R, Charles CF, Richards R, et al; Eine klinisch-pathologische Studie des Cushing-Syndroms am Universitätsklinikum Westindiens und eine Überprüfung der Literatur. West Indian Med. J. 2001. März 50 (1): 55–61.

  5. Imai T., Funahashi H., Tanaka Y, et al; Adrenalektomie zur Behandlung des Cushing-Syndroms: Ergebnisse bei 122 Patienten und Langzeit-Follow-up-Studien. World J Surg. 1996, September 20 (7): 781–6

  6. Pereira MA, Halpern A, Salgado LR, et al; Eine Studie an Patienten mit Nelson-Syndrom. Clin Endocrinol (Oxf). 1998, Oktober 49 (4): 533-9.

  7. Bahurel-Barrera H., Assie G., Silvera S., et al; Inter- und Intra-Observer-Variabilität bei der Erkennung und Beurteilung der Progression mit MRI von Mikroadenomen bei Patienten mit Cushing-Krankheit, die nach der bilateralen Adrenalektomie weiterverfolgt wurden. Hypophyse 17. April 2008

  8. Yamaji T., Ishibashi M., Teramoto A., et al; Hyperprolaktinämie bei Morbus Cushing und Nelson-Syndrom. J Clin Endocrinol Metab. 1984, Mai 58 (5): 790-5.

  9. Mauermann WJ, Sheehan JP, Chernavvsky DR et al; Gamma-Messer-Operation für Adrenocorticotropic Hormon-produzierende Hypophysenadenome nach bilateraler Adrenalektomie. J Neurosurg. Juni 6, 2007 (6): 988–93.

  10. Petit JH, Biller BM, Yock TI et al; Proton-stereotaktische Radiotherapie für persistierende Adrenocorticotropin-produzierende Adenome. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Feb93 (2): 393-9. Epub 2007 20. November

  11. Casulari LA, Naves LA, PA Mello et al; Nelson-Syndrom: Komplette Remission mit Cabergolin, jedoch nicht mit Bromocriptin oder Cyproheptadin. Horm. Res. 200462 (6): 300-5. Epub 2004 19. November

  12. Shraga-Slutzky I, Shimon I, Weinshtein R; Klinische und biochemische Stabilisierung des Nelson-Syndroms mit langjähriger Behandlung mit niedrig dosiertem Cabergolin. Hypophyse 20069 (2): 151-4.

  13. Moyes VJ, Alusi G., Sabin HI, et al; Behandlung des Nelson-Syndroms mit Temozolomid. Eur J Endocrinol. 1. Januar 2009 (1): 115-9. Epub 2008 4. November

  14. Assie G., Bahurel H., Coste J., et al; Corticotroph-Tumorprogression nach Adrenalektomie bei Morbus Cushing: Eine Neubewertung des Nelson-Syndroms. J Clin Endocrinol Metab. 1. Januar 2007 (1): 172-9. Epub 2006 24. Oktober

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