Aminoacidurien
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Aminoacidurien

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Aminoacidurien

  • Einstufung
  • Pathogenese
  • Fanconi-Syndrom
  • Cystinurie
  • Glycinurie
  • Hartnup-Krankheit
  • Lysinurische Proteinintoleranz

Der Begriff Aminoazidurie wird verwendet, wenn mehr als 5% der gefilterten Ladung im Urin nachgewiesen werden.[1] Sie kann aus einer vererbten metabolischen Abnormalität resultieren, in welchem ​​Fall die Aminoacidurie ein permanenter Befund ist, oder es kann sich um eine erworbene Abnormalität handeln, die entweder vorübergehend ist oder permanent wird.

Einstufung

Es werden drei verschiedene Gruppen vererbter Aminoacidurien unterschieden, die auf der Nettoladung der Zielaminosäuren bei neutralem pH-Wert basieren:[2]

  • Sauer (negative Ladung)
  • Basic (positive Ladung)
  • Neutral (keine Gebühr)

Vorübergehende Aminoazidurien können während der diuretischen Phase nach akuter Niereninsuffizienz oder als Folge eines Kaliummangels auftreten.

Aminoazidurien von längerer Dauer treten als Folge von Vergiftungen mit Schwermetallen, insbesondere Cadmium und Uran, aber auch mit Blei oder Quecksilber auf.

Bei Patienten mit Morbus Wilson tritt Aminoazidurie auf; es hängt mit der toxischen Wirkung von Kupfer auf den Nierentubulus zusammen, die sich bei Patienten mit dieser Krankheit charakteristisch anreichert.

Pathogenese

  • Unter normalen Umständen reabsorbieren die Nierentubuli über 93% der aus dem Plasma gefilterten Aminosäuren, beeinflusst durch die glomeruläre Filtrationsrate. Wenn die gefilterte Menge an Aminosäuren erhöht wird, nehmen sowohl die resorbierten als auch die ausgeschiedenen Mengen zu. Die Fähigkeit des Nierentubulus, auf eine erhöhte gefilterte Aminosäureladung zu reagieren, ist jedoch so groß, dass beim Menschen keine maximale Reabsorptionsrate gefunden wurde.
  • In einigen Fällen ist die Aminoacidurie generalisiert; es erfolgt eine erhöhte Ausscheidung aller im Plasma vorkommenden Aminosäuren. In anderen Fällen ist die Aminoacidurie spezifischer, da im Urin einige Aminosäuren erhöht sind, während alle anderen in normalen Mengen ausgeschieden werden.
  • Sekundäre oder "Überlauf" -Aminoazidurie kann auch bei Bedingungen beobachtet werden, bei denen eine Hyperaminoazidämie vorliegt.

Einige wichtige Aminoazidurien werden im Folgenden beschrieben, aber Phenylketonurie, Homocystinurie, Ahornsirup-Krankheit und andere angeborene Stoffwechselstörungen werden in separaten Artikeln ausführlich erwähnt.

Fanconi-Syndrom

Das Fanconi-Syndrom ist die am häufigsten untersuchte erbliche Aminoacidurie. Das Syndrom ist durch eine generalisierte Aminoazidurie und durch andere renale tubuläre Defekte gekennzeichnet, die die Reabsorption von Phosphat und Glukose beeinflussen. Häufig sind auch der Umgang mit Nieren mit Kalium und Wasser sowie die Sekretion von Wasserstoffionen und die Herstellung von Ammoniak betroffen. Die Aminoazidurie selbst ist, obwohl sie generalisiert ist, minimal und hat keine metabolische Konsequenz.

Cystinurie

In diesem Zustand kann der Glomerulus Cystin, Ornithin, Lysin und Arginin nicht in den Tubulus resorbieren und sie werden mit dem Urin ausgeschieden.

Es gibt drei Arten von Cystinurie, die sich durch die Art der Vererbung und durch das Muster des tubulären Aminosäuretransports unterscheiden.[3] Cystinurie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, von der etwa 1 von 7.000 Menschen betroffen ist.[4] Das rBAT-Gen, das die Cystinausscheidung kontrolliert, wurde 1992 isoliert.[5, 6]

Präsentation

In den Nieren bildet sich meist eine Cystinsteinbildung; Ein Viertel der Patienten hat Symptome im ersten Jahrzehnt des Lebens. Es kann Schmerzen, Hämaturie, Nierenverstopfung und Infektionen geben. Manchmal kann ein Nierenversagen auftreten.[7]

Diagnose

Calculi sind häufig vielfach und bilateral und bilden oft Hirschhörner. Die Diagnose wird vermutet, wenn die Steinanalyse einen Zystinstein enthüllt. Cystinsteine ​​sind hellgelb. Die Diagnose kann durch ein Aminosäure-Chromatogramm und eine Quantifizierung der Cystinausscheidung bestätigt werden. Dies ist auch dann sinnvoll, wenn der Stein hauptsächlich aus Kalzium besteht, das bei einer Cystinurie aufgrund einer prädisponierenden Infektion auftreten kann.

Verwaltung

Für einen Patienten mit Cystinurie, der keinen Stein hat, ist die Erstlinientherapie in den meisten Fällen ein konservativer Ansatz. Das beinhaltet:

  • Flüssigkeitszufuhr mit großem Volumen (mindestens 3 Liter pro Tag bei Erwachsenen) - Diese Menge muss vor dem Schlafengehen 500 ml betragen, mit einem nächtlichen Anstieg, um den Urin abzulassen und weitere 500 ml zu trinken.[6] Das Verdünnen des Urins über den Zeitraum von 24 Stunden ist der schwierige Teil, kann jedoch für Patienten ohne Steine ​​ausreichend sein.
  • Regelmäßige pH-Überwachung des Urins (pH-Wert des Urins von 7,5 und <8).
  • Einschränkungen bei der Ernährung - eine reduzierte Eiweißzufuhr verringert die Cystinausscheidung, wird jedoch bei der Behandlung nicht häufig verwendet.
  • Die Alkalisierung des Urins mit Kaliumcitrat-Cystin ist bei alkalischem pH-Wert (> 7,5) viel löslicher. Die Verwendung von Natriumbicarbonat ist durch die hohen Dosen (6 g / Tag oder mehr) begrenzt, die erforderlich sind, um den pH-Wert des Urins signifikant zu erhöhen. Diese sind kontraindiziert bei Hypertonie oder Nierenversagen. Außerdem kann alkalischer Urin für die Ausfällung von Calciumsalzen prädisponieren.

Wenn diese Standardtherapie die Cystinkonzentration im Urin von 300 mg / l nicht erreicht, muss die medikamentöse Therapie mit D-Penicillamin, Alpha-Mercaptopropionylglycin (Alpha-MPG) oder Captopril hinzugefügt werden.

Alternativen schließen Sulfhydrylverbindungen ein, z. B. Mercaptopropionylglycin, die in einigen Ländern verwendet wurden, in Großbritannien jedoch nicht verfügbar sind.Captopril ist eine Sulfhydrylverbindung, die mit Cystin ein Disulfid bildet. Berichte über eine verminderte Cystinausscheidung im Zusammenhang mit der Behandlung mit Captopril wurden nicht bestätigt, und es wurde noch keine therapeutische Anwendung festgestellt.

Patienten mit Steinkrankheiten sollten entsprechend der Lage und Größe des Steins behandelt werden. Zystinsteine ​​werden durch die Lithotripsie nicht leicht gebrochen.

Die perkutane Entfernung kann für kleinere Steine ​​ihren Platz haben, insbesondere für diejenigen, die Penicillamin nicht einnehmen können und die ihr Trinken nicht angemessen regulieren können. Patienten mit minimalinvasiven Techniken von Steinen fernzuhalten, trägt dazu bei, das Auftreten von Steinen zu reduzieren.[8]

Glycinurie

Dies ist eine seltene autosomal rezessive neutrale Aminoacidurie.[2] Es ist eine klinisch gutartige Erkrankung, bei der das defekte Protein noch nicht identifiziert wurde. Es gibt keinen Defekt bei der Rückresorption anderer Aminosäuren. Der renale tubuläre Defekt produziert Nierenoxalatsteine.[9]

Glycinurie wurde in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung häufiger beschrieben.

Glycin teilt seinen Mechanismus der renalen tubulären Reabsorption mit den Iminosäuren (Prolin und Hydroxyprolin). Iminoglycinurie ist auch ein gutartiger angeborener Irrtum des Aminosäuretransports und ein normaler Befund bei Neugeborenen und Säuglingen unter 6 Monaten.

Hartnup-Krankheit

Die Hartnup (H) -Erkrankung ist eine seltene autosomal-rezessive Stoffwechselstörung (1 von 14.000 in den USA)[10]) wo der renale tubuläre Transport defekt ist und eine starke Aminoacidurie verursacht. Tryptophan und andere neutrale Aminosäuren werden im Dünndarm nicht absorbiert und von Darmbakterien in für das ZNS toxische Indolverbindungen umgewandelt.[11] Der renale Verlust von Aminosäuren sowie eine schlechte Resorption aus dem Darm verursachen eine Proteinunterernährung. Abnormaler Tryptophan-Transport führt zu Niacin-Mangel oder Pellagra.

Genetik

Das mutierte Gen (SLC6A19) befindet sich auf dem Chromosom-Locus 5p.15.33 und kodiert bekanntermaßen für einen abnormalen neutralen Aminosäuretransporter.[10, 12] Andere Mutationen wurden beschrieben, und dies kann zumindest teilweise die klinische Heterogenität erklären.[13] Heterozygoten haben keine Anomalie. Unterschiedliche Mutationen können mit unterschiedlichen phänotypischen Ausdrücken verbunden sein.[14]

Präsentation

Es gibt ein breites klinisches Spektrum, aber die meisten Patienten sind asymptomatisch.[15] Die Symptome treten häufig auf, wobei die Verschlimmerung hervorgerufen wird durch:

  • Saisonwechsel - Frühling / Sommer der nördlichen Hemisphäre mit zunehmendem Sonnenlicht.
  • Fieberkrankheit.
  • Schlechte Ernährung.
  • Erhöhte körperliche Aktivität.
  • Sulfonamide.

Die Symptome treten meist im Alter zwischen 3 und 9 Jahren auf, wenn auch manchmal im Säuglingsalter. Es präsentiert sich gelegentlich bei Erwachsenen.[16] Episoden neurologischer und dermatologischer Probleme dauern mehrere Tage und dauern von einer Woche bis zu einem Monat vor der spontanen Remission. Hautprobleme gehen in der Regel neurologischen Merkmalen voraus. Psychiatrische Symptome wie Angstzustände, emotionale Instabilität und Stimmungsschwankungen sind häufig. Psychosen und Delirien sind selten.

Die Lichtempfindlichkeit tritt auf und die Haut wird nach Sonneneinstrahlung rot. Fortgesetzte Exposition führt zu trockenen, schuppigen, gut abgegrenzten Eruptionen, die manchmal einem chronischen Ekzem ähneln. Diese Ausbrüche wirken sich auf Stirn, Wangen, Periorbitalbereiche, Handrücken und andere lichtexponierte Bereiche aus. Verletzungen im Gesicht können dem Schmetterlingsausschlag von systemischem Lupus erythematodes ähneln. Hautveränderungen verursachen permanente Hypopigmentierung und / oder Hyperpigmentierung, die durch weitere Sonneneinstrahlung noch verschlimmert wird.

Die geistige Entwicklung ist normalerweise normal, aber bei einigen Patienten werden leichte Lernschwierigkeiten (IQ 50-70) beschrieben. Neurologische Symptome können variieren und sind vollständig reversibel. Sie beinhalten:

  • Intermittierende Kleinhirnataxie.
  • Weitläufiger Gang.
  • Spastik
  • Verzögerte Motorentwicklung.
  • Tremor.
  • Kopfschmerzen
  • Hypotonie

Zu den Augenmanifestationen zählen Diplopie, Nystagmus, Photophobie und Strabismus. Gingivitis, Stomatitis und Glossitis deuten auf einen Niacin-Mangel hin. Durchfall geht gelegentlich vor oder folgt Anfällen der Krankheit. Kleinwuchs wurde beschrieben, ist aber nicht markiert.

Untersuchungen

Die Chromatographie im Urin zeigt erhöhte Gehalte an neutralen Aminosäuren. 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin kann nach oraler Tryptophan-Belastung gefunden werden. Die Ausscheidung von Prolin, Hydroxyprolin und Arginin im Urin ist normal.[17] Eine Hautbiopsie kann selten erforderlich sein.

Verwaltung

Zu den allgemeinen Maßnahmen gehören eine proteinreiche Ernährung, die Vermeidung von Sonnenlicht, der Einsatz von Sonnenschutz sowie neurologische und psychiatrische Behandlungen, bei denen das ZNS beteiligt ist.
Nikotinsäure oder Nicotinamid in einer Tagesdosis von 50 mg bis 300 mg können Remission sowohl von der Haut als auch von neurologischen Manifestationen bereitstellen. Die mütterliche Hartnup-Krankheit wirkt sich nicht nachteilig auf den Fötus aus.[18]

Komplikationen

Eine schwere Beteiligung des ZNS kann in den ersten Lebensjahren selten tödlich sein. Bei einigen Patienten treten psychotische Episoden und Delirien auf. Eine leichte geistige Behinderung ist ungewöhnlich. Bei wiederholter Sonneneinstrahlung treten dauerhafte Hypopigmentierungen und / oder Hyperpigmentierungen der Haut auf.

Prognose

Unterernährung und eine proteinarme Diät erhöhen die Morbidität. Angriffe werden mit zunehmendem Alter seltener.

Lysinurische Proteinintoleranz

Dies ist eine relativ seltene autosomal rezessive Erkrankung, die einen Defekt beim Transport von Diaminosäure verursacht.[19] Es wurden ungefähr 100 Fälle gemeldet, hauptsächlich in Finnland.[20, 21] Es gibt einen defekten Ornithin-, Lysin- und Arginin-Transport, der die Nierentubuli und den Darm mit nur geringfügigen Defekten des Cystin-Transports beeinflusst. Es ist chemisch durch renale hyperdibasische Aminoazidurie und durch gestörte Harnstoffbildung mit Hyperammonämie nach Proteinaufnahme charakterisiert.[22] Ungefähr 50 verschiedene Mutationen wurden im SLC7A7-Gen identifiziert, es wurde jedoch keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp festgestellt.[23]

Präsentation

Die Patienten gedeihen während des Stillens, die Einnahme von Kuhmilch führt jedoch zu Durchfall und Erbrechen. Gedeihstörungen und Appetitlosigkeit sind bei schlechtem Wachstum häufig. Steine ​​bilden sich nicht. Gelegentlich tritt eine intermittierende hyperammonämische Enzephalopathie auf. Osteoporose ist ein wichtiger Teil des Krankheitsbildes mit Wirbelkollaps.[24]

Die Diagnose hängt vom Nachweis ab, dass die Lysinspiegel im Plasma nach oraler Lysinbelastung oder der Einnahme von Lysylpeptiden nicht erhöht wurden.

Verwaltung

Zu den allgemeinen Maßnahmen gehört, dass der Patient aufgefordert wird, die vollständige Abstinenz des Proteins länger als 24 bis 48 Stunden zu vermeiden. Eine Varicella-Immunisierung ist bei Patienten ohne Vorgeschichte von Windpocken oder Varicella-Zoster ratsam, und die Exponierten sollten als immungeschwächte Personen behandelt werden.

Langfristiges Management umfasst die Einschränkung der diätetischen Proteine, die orale Supplementation mit Citrullin- und Stickstoff-Scavenger-Medikamenten, niedrig dosiertes Lysin und Carnitin:

  • Symptome können durch eine proteinarme Diät weitgehend verhindert werden. Es ist jedoch schwierig, eine ausreichende Kalorienzufuhr im Säuglingsalter aufrechtzuerhalten, und der Appetit bleibt häufig gering.
  • Proteinbeschränkung korrigiert den Lysinmangel nicht. Es hat sich gezeigt, dass eine langfristige orale Lysin-Supplementation mit niedriger Dosis vorteilhaft und gut verträglich ist.[25]
  • Orales Citrullin (2,5 bis 8,5 g / Tag), das über ein anderes Transportsystem resorbiert wird, korrigiert den Ornithin- und Arginin-Mangel und senkt das Plasma-Ammoniak, indem es den Harnstoffzyklus aufbereitet.[26] Die Citrullin-Behandlung sollte beibehalten werden, aber intravenöses Citrullin ist nicht leicht verfügbar.

Während akuter hyperammonämischer Krisen:[27]

  • Argininchlorid und Stickstofffänger (Natriumbenzoat, Natriumphenylacetat) zur Blockierung der Ammoniakproduktion.
  • Reduktion von überschüssigem Stickstoff in der Ernährung.
  • Bereitstellung von Energie als Kohlenhydrate zur Verringerung des Katabolismus.

Komplikationen

Lungenalveoläre Proteinose und Nierenerkrankungen (progressive glomeruläre und proximale Tubuluserkrankung) werden in diesem Zustand immer häufiger beobachtet.[23]

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Weiterführende Literatur und Referenzen

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  2. Guay-Woodford LM. Der Nierenatlas. Kapitel 12. Renale tubuläre Störungen

  3. Langen H., von Kietzell D., Byrd D., et al; Renale Polyaminausscheidung, tubuläre Aminosäure-Reabsorption und molekulare Genetik bei Cystinurie. Pediatr Nephrol. 2000 Mai 14 (5): 376–84.

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  5. Goodyer P, Boutros M, Rozen R; Die molekulare Basis der Cystinurie: ein Update. Exp Nephrol. 2000 Mai-Juni 8 (3): 123-7.

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