Morquio-Syndrom
Gastroenterologie

Morquio-Syndrom

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Morquio-Syndrom

  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Komplikationen
  • Prognose

Synonyme: Mukopolysaccharidose Typ IVA (Mangel an Galactosamin-6-Sulfatase); Mukopolysaccharidose Typ IVB (Beta-Galactosidase-Mangel)

Das Morquio-Syndrom ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel des Enzyms N-Acetyl-Galactosamin-6-sulfat-Sulfatase (Morquio A) oder des Enzyms Beta-Galactosidase (Morquio B) verursacht wird. Es wurde erstmals 1929 von Luis Morquio, einem Kinderarzt aus Uruguay, und James Brailsford, einem Radiologen aus Großbritannien, beschrieben. Die Einteilung in Typ A und Typ B erfolgte 1976, als mildere Fälle aufgrund eines anderen Enzymmangels erkannt wurden. Zuvor wurden alle Fälle einfach als Morquio-Syndrom bezeichnet und umfassten wahrscheinlich beide Arten. Obwohl klinische Überlappungen auftreten können, wird nun erkannt, dass sich die klinischen Merkmale in Typ A und Typ B wesentlich unterscheiden.

Betroffene Kinder haben eine normale Intelligenz und überleben in der Regel bis ins Erwachsenenalter. Aufgrund des Enzymmangels werden zwei Formen erkannt:

  • Typ A: Mangel des Enzyms Galactosamin-6-Sulfatase, das einen fehlerhaften Abbau von Glycosaminoglycanen (GAGs), Keratansulfat (KS) und Chondroitinsulfat (CS) verursacht, die sich in verschiedenen Körpergeweben ansammeln. KS wird in großen Mengen im Urin ausgeschieden.[1]
  • Typ B: Mangel des Enzyms Beta-Galactosidase mit Akkumulation von KS in verschiedenen Körpergeweben. Der Phänotyp ist milder als bei Typ A.[2]

Ein genetischer Defekt wurde in der N-Acetyl-Galactosamin-6-sulfat-Sulfatase (GALNS-Gen) in Morquio-Syndrom Typ IVA oder in der Beta-Galactosidase (GLB1-Gen) in Morquio-Syndrom Typ IVB festgestellt. Es gibt eine bemerkenswerte genetische Heterogenität mit 180 Mutationen, die für das GALNS-Gen beschrieben wurden, das für unterschiedliche Reduktionsgrade der Enzymproduktion verantwortlich ist. Ebenso wurden mehrere Mutationen für das GLB1-Gen beschrieben.

Der Großteil des Glycosaminoglycans wie KS wird im Knorpel produziert und sammelt sich daher dort an, was sich direkt auf die Knorpel- und Knochenentwicklung auswirkt. Dies ist für die klinische Präsentation verantwortlich.

Epidemiologie

  • Die Inzidenz ist nicht bekannt, aber die Schätzungen reichen von 1 Fall pro 75.000 Einwohner in Nordirland bis 1 Fall pro 200.000 Einwohner in British Columbia.[2]
  • Vererbung ist als autosomal-rezessives Merkmal.

Präsentation[3]

Klinische Merkmale resultieren aus der Ablagerung von GAGs in verschiedenen Geweben und spiegeln das Ablagerungsmuster wider. Das Skelettsystem ist daher am stärksten betroffen, aber auch das Sehsystem, das Hörsystem, das Herz-Kreislauf-System und das Atmungssystem sind betroffen. Klinische Manifestationen des Morquio-Syndroms Typ A unterscheiden sich von einer schweren Form, die durch schwere systemische Knochendysplasie bei der Geburt gekennzeichnet ist, bis zu einer weniger schweren Form, bei der im Erwachsenenalter eine weniger signifikante Knochenbeteiligung diagnostiziert wurde. Bei stark betroffenen Patienten treten die Symptome häufig vor dem ersten Lebensjahr auf, und diese Fälle werden typischerweise vor dem 5. Lebensjahr diagnostiziert. Sie treten häufig mit Wirbelsäulenverformungen auf, im zweiten oder dritten Lebensjahr gibt es Wachstumsbeschränkungen oder genu valgus. Klinische Manifestationen sind:

  • Kleinwuchs (flache Wirbel verursachen einen kurzen Rumpf), kurzer Hals, mäßige Kyphose oder Skoliose und mildes Pectus carinatum (Taubenbrust). Der Einfluss auf die Körpergröße scheint direkt auf den Schweregrad der Erkrankung zurückzuführen zu sein, wobei die endgültige Körpergröße in schweren Fällen unter 120 cm liegt. Sehr milde Fälle können nahe an der normalen Höhe liegen.
  • Halswirbelsäule: Odontoide Hypoplasie, atlantoaxiale Instabilität; kann mit Myelopathie einhergehen mit allmählichem Verlust der Gehfähigkeit.
  • Gelenklaxität, mildes Dysostose-Multiplex, dysplastische Hüften, große instabile Knie, große Ellbogen und Handgelenke sowie flache Füße.
  • Die kombinierten Abnormalitäten führen in der Regel zu einem ente watschelnden Gang.
  • Mittelgesichtshypoplasie und Unterkiefervorsprung.
  • Dünner Zahnschmelz.
  • Hornhauttrübung, die die Sicht beeinträchtigt.
  • Wiederholte Infektionen der oberen Atemwege und Hörprobleme.
  • Leichte Hepatosplenomegalie.

Das internationale Register für Morquio A wurde von der International Morquio Organization und der Carol Ann Foundation gegründet.[4]Es ist eine ausgezeichnete Informationsquelle bezüglich klinischer Manifestationen und Ergebnisse von Patienten mit Morquio-Syndrom Typ A.[5]

Klinische Manifestationen von Typ B unterscheiden sich von Typ A mit normaler oder nahezu normaler Statur, normaler Halsentwicklung und fehlendem Hörverlust und Hepatomegalie. Klinische Manifestationen sind:

  • Platyspondyly von Wirbeln.
  • Dysplasie der langen Knochen.
  • Atlanto-Occipital-Instabilität.
  • Genu Valgum.
  • Gangabnormalitäten.
  • Hornhauttrübung

Differenzialdiagnose

  • Multiple epiphyseale Dysplasie.
  • Andere Mucopolysaccharidosen.

Untersuchungen[6]

  • Wenn ein klinischer Verdacht auf die Diagnose besteht, sind biochemische Tests angezeigt
  • Der herkömmliche Ansatz besteht darin, auf Gesamt-Urin-GAGs zu testen und ob dies positiv ist, um mit der Messung der GALNS-Enzymaktivität fortzufahren. Urintests sind jedoch Screening-Tests und können falsch negativ sein. Derzeit wird empfohlen, enzymatische oder molekulare Tests durchzuführen, um die Diagnose des Morquio-Syndroms zu bestätigen oder auszuschließen.
  • Quantitative Messungen der Urin-GAGs bestimmen die Erhöhung der Urin-GAGs und können zum Screening auf Mukopolysaccharidose verwendet werden. Qualitative Messungen identifizieren die Erhöhung bestimmter GAGs und helfen bei der Differentialdiagnose verschiedener Mucopolysaccharidosen. Die positive Identifizierung von KS ist im Allgemeinen spezifisch für das Morquio-Syndrom.
  • Enzymaktivitätstests sind für die Diagnose des Morquio-Syndroms von wesentlicher Bedeutung. Leukozyten oder kultivierte dermale Fibroblasten werden für die Prüfung der Enzymaktivität dringend empfohlen, um die Ergebnisse des Screenings zu bestätigen.
  • Molekularer Test kann auch zur Bestätigung der Diagnose bei vielen Patienten verwendet werden. Zwei bekannte oder wahrscheinliche ursächliche Mutationen werden jedoch möglicherweise nicht in allen Fällen des Morquio-Syndroms identifiziert.
  • In allen Verdachtsfällen des Morquio-Syndroms sollte eine radiologische Untersuchung im Rahmen des diagnostischen Prozesses durchgeführt werden. Da die radiologischen Befunde variabel sein können, wird empfohlen, eine Skelettuntersuchung durchzuführen, die die Beurteilung verschiedener Körperteile einschließlich Schädel, Wirbelsäule, Hüften und Gliedmaßen ermöglicht.
  • Zu den radiologischen Befunden beim Morquio-Syndrom zählen Odontoidhypoplasie, Atlanto-Axial-Subluxation, ausgestellte Rippen, kurzer Thorax, abgeflachte kapitalartige Femurepiphysen, Coxa valga, universelle Platyspondylie, Wirbelspitzen anterior und kurze Ulna.
  • CT- oder MRI-Scans des Hirnstamms und der Halswirbelsäule sind nützlich bei der Beurteilung der Odontoidhypoplasie und der frühzeitigen Erkennung der Rückenmarkskompression (SCC).
  • Pränataldiagnostik; Die Enzymaktivität kann in Amniozyten oder Chorionzotten gemessen werden.
  • Die Bestimmung des Trägerzustands durch Enzymanalyse ist nicht immer möglich, da sich die Enzymaktivität zwischen Träger und normaler Bevölkerung überschneidet.
  • Der Nachweis von Genmutationen kann bei Carrier-Tests verwendet werden, obwohl die Tests nicht immer genau sind.

Verwaltung[7]

  • Patienten mit Morquio-Syndrom und ihre Familien benötigen ein individuelles multidisziplinäres Management. Dazu gehören genetische Beratung, unterstützende Therapien, Physiotherapie und orthopädische Interventionen.
  • Orthopädische chirurgische Eingriffe, die von einem gut ausgebildeten Team durchgeführt werden, verbessern die Lebensqualität, verhindern Komplikationen und können das Überleben verbessern. Diese schließen ein:
    • Dekompression und Fusion der oberen Halswirbelsäule - zur Behandlung von Instabilität und Rückenmarkkompression erforderlich.
    • Probleme mit dem Hüftgelenk führen zu fortschreitenden Schwierigkeiten beim Gehen, wobei viele Kinder von ihrem Teenager an den Rollstuhl gefesselt werden. Bei diesen Patienten ist häufig eine Operation (z. B. eine femorale Osteotomie) erforderlich, um das Hüftgelenk zu erhalten. Bei Erwachsenen mit schwerer Arthritis und Schmerzen kann eine Gelenkersatzoperation erforderlich sein.
  • Eine Reihe von Behandlungen hat sich bei anderen Arten von Mucopolysaccharidosen als vorteilhaft erwiesen. Ihr Einsatz beim Morquio-Syndrom befindet sich jedoch noch in einem experimentellen Stadium. Diese schließen ein:
    • Enzymersatztherapie (ERT).
    • Hämatopoetische Stammzelltherapie (HSCT).
    • Substratreduktionstherapie (SRT).
    • Gentherapie.
    • Entzündungshemmende (immunsuppressive) Arzneimittel.

Komplikationen[3]

  • Atlantoaxiale Instabilität.
  • Eine Vollnarkose kann im Hinblick auf den Umgang mit schwierigen Atemwegen sowie auf mögliche Lungen- und Herzfunktionsstörungen besonders gefährlich sein.
  • Anomalien des Skeletts können zu Bewegungs- und Schmerzproblemen führen.
  • Rückenmarkkompression und zervikale Myelopathie.
  • Obstruktive Schlafapnoe.
  • Pulmonaler Kompromiss (Skelettdeformitäten) und Prädisposition für Brustinfektionen (Immobilität).
  • Valvuläre (Aorten- und Mitralklappenverdickung) und koronare Herzkrankheit.
  • Defizite hören.
  • Sehbehinderung: Hornhauttrübung.
  • Karies (Anomalien des Schmelzes).

Prognose[5]

  • Das Alter bei der Diagnose, das natürliche Fortschreiten der Erkrankung und der Schweregrad der Symptome werden vom Schweregrad der Erkrankung bestimmt, die mit spezifischen genetischen Mutationen in Verbindung stehen kann.
  • Die geistige Entwicklung ist normalerweise normal, da das zentrale Nervensystem normalerweise geschont wird.
  • Patienten mit einer schweren Form der Erkrankung überleben aufgrund der zervikalen Instabilität und des Lungenkompromisses oft nicht über das zweite oder dritte Lebensjahrzehnt hinaus.
  • Das Überleben bis zum Erwachsenenalter ist üblich und bei Patienten mit weniger schweren Symptomen kann die Lebenserwartung normal sein.
  • Weniger stark betroffene Frauen haben Kinder zur Welt gebracht, obwohl die Entbindung immer im Kaiserschnitt erfolgt.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Mukopolysaccharidose Typ IVa, MPS4A - Morquio-Syndrom A; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  2. Mukopolysaccharidose Typ IVb - Morquio-Syndrom B (Beta-Galactosidase-Mangel); Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  3. Hendriksz CJ, Harmatz P, Beck M, et al; Überprüfung der klinischen Präsentation und Diagnose der Mukopolysaccharidose IVA. Mol Genet Metab. 2013 Sep-Okt110 (1-2): 54-64. Doi: 10.1016 / j.ymgme.2013.04.002. Epub 2013 10. April

  4. Die Carol Ann Foundation

  5. Montano AM, Tomatsu S., Gottesman GS et al; Internationales Morquio-A-Register: klinische Manifestation und natürlicher Verlauf der Morquio-A-Krankheit. J Inherit Metab Dis. 30. April 2007 (2): 165–74. Epub 2007 8. März.

  6. Wood TC, Harvey K., Beck M. et al; Diagnose der Mukopolysaccharidose IVA. J Inherit Metab Dis. 2013, März 36 (2): 293-307. doi: 10.1007 / s10545-013-9587-1. Epub 2013 1. Februar

  7. Tomatsu S., Yasuda E., Patel P., et al; Morquio-A-Syndrom: Diagnose und aktuelle und zukünftige Therapien. Pediatr Endocrinol Rev. 2014 Sep12 Suppl 1: 141-51.

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