Morbus Wilson

Morbus Wilson

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Morbus Wilson

  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Ermittlung
  • Verwaltung
  • Schwangerschaft bei Morbus Wilson
  • Komplikationen
  • Prognose

Synonym: hepatolentikuläre Degeneration

Die Wilson-Krankheit wurde ursprünglich von Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson im Jahr 1912 beschrieben. Es handelt sich um eine Störung der hepatischen Kupferdisposition, die durch Mutationen im Gen ATP7B verursacht wird, das sich auf Chromosom 13 befindet.[1] Derzeit sind rund 500 Genmutationen bekannt.

Dieses Gen kodiert für eine Adenosintriphosphatase vom P-Typ (ATPase), die als Wilson-ATPase bekannt ist und innerhalb von Hepatozyten Kupfer über intrazelluläre Membranen bewegt. Die kupfertransportierende Wirkung unterstützt direkt die Produktion von Ferroxidase Caeruloplasmin, in das Kupfer eingebaut ist, sowie die Ausscheidung von Kupfer in die Galle. Folglich sind bei der Wilson-Krankheit die Serumkonzentrationen von Kupfer niedrig und es kommt zu einer Leberretention von Kupfer, was zu einer Leberschädigung führt. Die Symptome bei Patienten mit Morbus Wilson sind unterschiedlich.

Epidemiologie

  • Die Wilson-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Es ist eine seltene Erkrankung und kann oft schwer zu diagnostizieren sein.[2]
  • Die Wilson-Krankheit betrifft zwischen 1: 30.000 und 1: 100.000.[3]
  • Ein slawischer Typ hat ein spätes Auftreten und vorwiegend neurologische Merkmale.
  • Es gibt einen jugendlichen Typ, der bei Westeuropäern und verschiedenen anderen ethnischen Gruppen vorkommt. Dies hat vor dem Alter von 16 Jahren begonnen und betrifft hauptsächlich die Leber.[4]

Präsentation[5]

Für eine schnelle Diagnose ist ein hoher Verdachtsindex erforderlich. Die Wilson-Krankheit sollte bei jedem Kind oder jungen Erwachsenen mit unerklärlichen Leberfunktionsstörungen sowie bei Patienten mit Bewegungsstörungen in Betracht gezogen werden.

Das typische Einstiegsalter liegt im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt. Die Wilson-Krankheit tritt normalerweise bei Kindern und Jugendlichen als Lebererkrankung und bei jungen Erwachsenen als neuropsychiatrische Erkrankung auf. Allerdings können auch jüngere Kinder und ältere Erwachsene mit dieser Erkrankung auftreten.[5]

Die meisten Patienten mit neurologischen Merkmalen leiden bereits an einer Zirrhose.

Leberfunktionen

Lebererkrankungen aufgrund der Wilson-Krankheit sind vielfältig. Die Patienten können einfach eine persistierende asymptomatische Hepatomegalie oder eine Erhöhung der Serumaminotransferasen aufweisen. Die Hauptmuster der hepatischen Beteiligung sind:

  • Akutes Leberversagen.
  • Chronische Hepatitis und Leberzirrhose.
  • Schwere chronische Lebererkrankung mit kleiner, geschrumpfter Leber, Splenomegalie und Aszites.
  • Fulminantes Leberversagen ± hämolytische Anämie.

Psychiatrische Merkmale

Psychiatrische Störungen und Verhaltensprobleme sind häufig und können das wichtigste klinische Merkmal sein. Schwere Depressionen oder verschiedene neurotische Verhaltensmuster sind die häufigsten Vorstellungen.

Neurologische Merkmale

Patienten weisen in der Regel Bewegungsstörungen auf:

  • Das häufigste frühe neurologische Zeichen ist bei etwa der Hälfte der Patienten ein asymmetrischer Tremor.
  • Der Charakter des Tremors ist variabel und kann überwiegend ruhen, postural oder kinetisch sein.
  • Andere frühe Symptome sind Schwierigkeiten beim Sprechen, übermäßiger Speichelfluss, Ataxie, maskenartige Fazies, Unbeholfenheit mit den Händen und Persönlichkeitsveränderungen. Einige dieser Merkmale deuten auf die Parkinson-Krankheit hin.
  • Es kann choreiforme Bewegungen geben, die von Gangstörungen, Dysarthrie und Pseudobulbarsparese begleitet werden können.

Ophthalmologische Merkmale

  • Das charakteristische ophthalmologische Merkmal dieser Erkrankung ist der Kayser-Fleischer-Ring, der bei bis zu 95% derjenigen mit symptomatischer (insbesondere neurologischer) Erkrankung auftritt:
    • Ein grünlicher Gold- oder Braunring auf der Hornhaut kann mit bloßem Auge oder über das Ophthalmoskop sichtbar sein, normalerweise ist jedoch eine Spaltlampenuntersuchung erforderlich.
    • Dieses Merkmal ist nicht pathognomonisch bei Morbus Wilson, da es bei partieller Gallengangsatresie, primärer biliärer Zirrhose, primärer sklerosierender Cholangitis und kryptogener Zirrhose auftreten kann.
  • Das andere charakteristische Merkmal ist "Sonnenblumen-Katarakte". Sie sind brillant mehrfarbig, aber nur bei Spaltlampenuntersuchung sichtbar. Sie beeinträchtigen das Sehen nicht.
  • Weniger häufige Befunde sind Nachtblindheit, exotroper Strabismus, Optikusneuritis und Papille der Papille.

Andere Eigenschaften

  • Nieren:
    • Ein renales Fanconi-Syndrom kann bei Hypercalciurie und Nephrocalcinose zusammen mit einem renalen Verlust von Aminosäuren, Glukose, Phosphat und überschüssiger Harnsäure auftreten.
  • Rheumatologische:
    • Zu den rheumatologischen Merkmalen zählen Osteopenien, die bei normalen Röntgenstrahlen und Arthrose auftreten können.
    • Am häufigsten sind die Wirbelsäule und die großen Appendikulargelenke wie Knie, Handgelenke und Hüften betroffen. Osteochondritis dissecans, Chondromalacia patellae und Chondrocalcinose wurden ebenfalls beschrieben.
    • Die Chondrocalcinose und Arthrose des Morbus Wilson kann auf eine Kupferakkumulation zurückzuführen sein, die der Arthropathie der Hämochromatose ähnelt.
    • Myopathie
  • Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathien können auftreten.
  • Hypoparathyreoidismus
  • Pankreatitis
  • Unfruchtbarkeit.
  • Azurblaue Läppchen der Fingernägel sind beschrieben worden und beruhen vermutlich auf Kupferablagerung.

Ermittlung[5]

Obwohl die Diagnose des Morbus Wilson von der Beurteilung klinischer und laborchemischer Beweise für einen abnormalen Kupfermetabolismus abhängt, gibt es keinen einzigen Test, der isoliert zuverlässig ist. Die Wilson-Krankheit sollte bei jedem Patienten in jedem Alter in Betracht gezogen werden, die ungewöhnliche Leber- oder neurologische Anomalien aufweisen.

  • Das Vorhandensein von Kayser-Fleischer-Ringen und einem niedrigen Serum-Caeruloplasmin (<0,1 g / L) reicht aus, um eine Diagnose zu stellen.
  • Biochemische Befunde umfassen ein niedriges Serum-Caeruloplasmin, eine erhöhte basale 24-Stunden-Ausscheidung von Kupfer im Urin und eine erhöhte Leberparenchym-Kupferkonzentration.
  • Die genetische Diagnose bleibt begrenzt, hauptsächlich weil die meisten Patienten zusammengesetzte Heterozygoten sind. Fast alle bekannten Mutationen haben eine geringe Prävalenz.
  • Assay mit der enzymatischen Methode scheint am genauesten zu sein.[6]
  • Die Diagnose kann anhand des Vorhandenseins von Kayser-Fleischer-Ringen bei einem Patienten mit neurologischen Anzeichen oder Symptomen gestellt werden, die auf die Wilson-Krankheit hinweisen.
  • Die Ausscheidung von Kupfer im Urin ist erhöht.
  • Eine Leberbiopsie ist häufig diagnostisch, aber nur dann erforderlich, wenn klinische Anzeichen und nicht-invasive Tests keine endgültige Diagnose zulassen oder wenn der Verdacht auf eine zusätzliche Leberpathologie besteht.
  • Die MRT-Untersuchung kann Läsionen an Stellen zeigen, die mit den neurologischen Merkmalen kompatibel sind. Es ist üblich, eine erhöhte Dichte in den Basalganglien zu finden.
  • Ein EKG kann eine Herzbeteiligung anzeigen.

Ein Familienscreening von Verwandten ersten Grades sollte erfolgen, da die Chance, dass ein Geschwister homozygot ist (und daher klinische Symptome entwickelt), 25% beträgt.[5]Dies erfolgt durch genetische Analyse des ATP7B-Gens, insbesondere bei Patienten mit unbestimmten klinischen und biochemischen Merkmalen.

Verwaltung[5]

Im Gegensatz zu vielen genetischen Erkrankungen ist die Wilson-Krankheit behandelbar. Das Ziel der Behandlung ist es, toxische Kupferspiegel aus dem Körper zu entfernen und die Wiederansammlung von Kupfer zu verhindern.

Allgemeine Maßnahmen

  • Überwachung der Leber- und Nierenfunktion, der FBC und der Blutgerinnung.[7]
  • Vermeiden Sie Alkohol und möglicherweise hepatotoxische Medikamente.
  • Patienten sollten kupferhaltige Lebensmittel wie Leber, Schokolade, Nüsse, Pilze, Hülsenfrüchte und Schalentiere, insbesondere Hummer, meiden.
  • Die jährliche Spaltlampenprüfung von Kayser-Fleischer-Ringen sollte das Ausbleichen oder Verschwinden dokumentieren, wenn Kupfer ausreichend entfernt wird. Wenn die Ringe wiederkommen, deutet dies auf eine schlechte Einhaltung der Behandlung hin.
  • Alle Patienten benötigen lebenslanges Follow-up durch spezialisierte Einheiten, um den Fortschritt (sowohl klinisch als auch biochemisch) zu überwachen, auf Nebenwirkungen von Medikamenten aufmerksam zu sein und die Compliance zu fördern.

Pharmakologische

Die Wirksamkeit der üblicherweise verwendeten Medikamente ist für Lebererkrankungen zufriedenstellend, enttäuschend bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen, einschließlich des Risikos einer neurologischen Verschlechterung nach Beginn der Chelat-Therapie.[8]

Die Hauptstütze der Behandlung des Morbus Wilson ist die Verwendung von Chelatbildnern und Medikamenten, um die Kupferabsorption aus dem Gastrointestinaltrakt zu blockieren.[9]Gegenwärtig verfügbare Behandlungen, einschließlich Zinkacetat und Trientin, sind im Allgemeinen gut verträglich und wirksam.[10]

  • Penicillamin bildet mit Metallen lösliche Komplexe und wird mit dem Urin ausgeschieden. Etwa ein Drittel der Patienten, die mit Penicillamin behandelt werden, müssen aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen wie Hauterkrankungen, Proteinverlust-Nephropathie, Lupus-artiger systemischer Entzündungszustände und Knochenmarkssuppression zu Trientin oder Zink wechseln.[5]Etwa 15-20% der Patienten mit der neurologischen Wilson-Krankheit erfahren eine schwere, wenn auch vorübergehende Verschlechterung ihrer neurologischen Symptome, wenn sie mit der Behandlung mit Penicillamin beginnen.
  • Zink verhindert die Aufnahme von Kupfer, aber die Chelierung sollte zwei bis drei Wochen nach dem Beginn fortgesetzt werden, da der Beginn langsam ist.
  • Trientin wurde ursprünglich zur Behandlung der Wilson-Krankheit nur bei Patienten mit Penicillamin-Intoleranz angewendet, jetzt gewinnt es jedoch die Akzeptanz als First-Line-Therapie bei Leber- und neurologischen Erkrankungen. Dies kann die beste Option sein und in Kombination mit Zink noch wirksamer sein.

Schwangerschaft bei Morbus Wilson

  • Frauen mit Morbus Wilson, die schwanger werden, benötigen während der Schwangerschaft eine Antikupfer-Therapie.
  • Die Beratung sollte beinhalten, dass die Wahrscheinlichkeit, dass die Nachkommen homozygot sind, 0,5% beträgt.
  • Das Hauptziel der Behandlung besteht darin, die Mutter vor Kupfertoxizität zu schützen und gleichzeitig den Fötus vor einer möglichen Teratogenese aufgrund niedriger Kupferkonzentrationen zu schützen.
  • Es gibt keine Kontraindikation für eine Schwangerschaft bei Frauen mit Morbus Wilson in der Erhaltungsphase der Behandlung, es sei denn, die Leberfunktion ist schlecht.
  • Die Behandlung sollte nicht während der Schwangerschaft abgebrochen werden, obwohl die Umstellung auf Zinkbehandlung von Vorteil sein kann, da D-Penicillamin als Teratogen eingestuft wird.

Leber-Transplantation[11]

Eine Lebertransplantation ist für die etwa 5% der Patienten mit akutem Leberversagen als erstes Auftreten der Krankheit, am häufigsten in der zweiten Lebensdekade, oder für Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium und schwerer Leberinsuffizienz, am häufigsten im Rahmen der Indikation, angezeigt dritte und vierte jahrzehnte.

Eine Lebertransplantation stellt die normale Ausscheidung von Gallenflüssigkeit wieder her (und verhindert so das Wiederauftreten von Krankheiten) und fördert die Entfernung von Kupfer aus extrahepatischen Stellen. Die Ergebnisse einer Lebertransplantation sind sowohl für Kadaver- als auch für Lebendspender hervorragend.

Tiefenhirnstimulation[12]

Die Tiefenhirnstimulation kann ein wirksamer Ansatz zur Behandlung medizinisch refraktärer neurologischer Restsymptome bei sorgfältig ausgewählten Patienten sein.

Komplikationen

Zirrhose ist eine häufige Erscheinung, die zu Leberversagen führen kann. Leberkrebs ist jedoch bei Patienten mit Morbus Wilson extrem selten.

Prognose

  • Die Wilson-Krankheit ist eine fortschreitende Krankheit und tödlich, wenn sie nicht behandelt wird.[13]
  • Eine frühzeitige Behandlung liefert die besten Ergebnisse. Wenn es eine Familienanamnese gibt, kann das Screening den Beginn der Behandlung im Kindesalter ermöglichen, bevor Symptome auftreten.
  • Die aktive Behandlung einer frühen Erkrankung kann, wie bei Kindern, zu einer Umkehrung neurologischer Symptome führen.
  • Sowohl Kayser-Fleischer-Ringe als auch Sonnenblumenkatarakte sind durch Behandlung reversibel.
  • Bei der Behandlung einer bestehenden Leber- und neurologischen Erkrankung tritt nur eine eingeschränkte Reversibilität auf, die Progression kann jedoch wirksam eingeschränkt werden.
  • Es ist wichtig, den Patienten über die Notwendigkeit einer lebenslangen Behandlung aufzuklären. Patienten nehmen oft entspannt Medikamente ein, wenn sie sich gut fühlen.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • British Liver Trust

  • Kinder Lebererkrankung Stiftung

  • Wilson's Disease Support Group in Großbritannien

  1. Pfeiffer RF; Morbus Wilson Handb Clin. Neurol. 2011100: 681–709.

  2. Ala A., Walker AP, Ashkan K. et al; Morbus Wilson Lanzette. 2007, Februar 3369 (9559): 397–408.

  3. Käufer; Die Behandlung des Morbus Wilson, eine seltene genetische Störung des Kupferstoffwechsels. Sci Prog. 201396 (Pt 1): 19-32.

  4. Wilson-Krankheit; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  5. EASL-Richtlinien für klinische Übungen: Morbus Wilson. J Hepatol. 2012 Mär56 (3): 671–85. Doi: 10.1016 / j.jhep.2011.11.007.

  6. Merle U, Eisenbach C., Weiss KH et al; Serumceruloplasminoxidaseaktivität ist ein empfindliches und hochspezifisches J Hepatol. 2009, November 51 (5): 925-30. Epub 2009 30. Juli

  7. Walshe JM; Überwachung des Kupfers bei Morbus Wilson Adv Clin Chem. 201050: 151–63.

  8. Weiss KH, Stremmel W; Klinische Überlegungen für eine wirksame medikamentöse Therapie bei Morbus Wilson Ann N Y Acad Sci. Mai 1315 2014: 81-5. doi: 10.1111 / nyas.12437. Epub 2014 22. April

  9. Britische Nationalformel

  10. Lorincz MT; Erkennung und Behandlung der neurologischen Wilson-Krankheit. Semin Neurol. November 2011 (5): 538–43. doi: 10.1055 / s-0033-1334476. Epub 2013 15. Mai

  11. Schilsky ML; Lebertransplantation bei Morbus Wilson Ann N Y Acad Sci. Mai 1315 2014: 45-9. doi: 10.1111 / nyas.12454.

  12. Hedera P; Behandlung von Morbus Wilson mit motorischen Komplikationen mit tiefer Hirnstimulation. Ann N Y Acad Sci. Mai 1315 2014: 16-23. doi: 10.1111 / nyas.12372. Epub 2014 18. Februar

  13. Aggarwal A, Bhatt M; Update zur Wilson-Krankheit. Int Rev Neurobiol. 2013110: 313–48. doi: 10.1016 / B978-0-12-410502-7.00014-4.

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