Zollinger-Ellison-Syndrom
Endokrine Störungen

Zollinger-Ellison-Syndrom

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Zollinger-Ellison-Syndrom

  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Klinischer Verdacht
  • Untersuchungen
  • Provokationstests
  • Differenzialdiagnose
  • Verwaltung
  • Komplikationen
  • Prognose
  • Verhütung

Synonyme: Strom-Zollinger-Ellison-Syndrom

Das Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) ist eine Endokrinopathie, die durch gastrinfreisetzende Tumore gekennzeichnet ist, die im distalen Zwölffingerdarm und im proximalen Jejunum multiple, refraktäre und rezidivierende peptische Ulzera verursachen. Es gibt zwei Hauptvarianten:[1]

  • Sporadisch (isoliert).
  • In Verbindung mit Nebenschilddrüsen- und Hypophysen-Tumoren im Rahmen der genetischen Störung der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1).

Der Tumor (Gastrinom) befindet sich normalerweise im Duodenum (60-65%) oder im Pankreas (30%).[2]Siehe auch den separaten Artikel über endokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse. In seltenen Fällen treten Gastrinome an anderen Stellen des Abdomens (z. B. Magen, Leber, Gallengang, Eierstock) und auch außerhalb des Abdomens (z. B. Herz, Lunge, kleinzelliger Lungenkrebs) auf.[3]

Epidemiologie

  • Die Inzidenz von Gastrinomen beträgt 0,5 bis 2 Millionen Einwohner / Jahr.[3]
  • 20-30% der Patienten haben ZES als Teil von MEN1, einer autosomal dominanten Erkrankung.[4]
  • Das mittlere Darstellungsalter liegt bei etwa 40 Jahren und ist bei MEN1-Patienten jünger als sporadische Fälle. Nur etwa 3% sind vor dem 20. Lebensjahr und 7% nach dem 60. Lebensjahr anwesend.
  • Gastrinome sind der am häufigsten vorkommende Tumor der Bauchspeicheldrüse. Neben dem Ausscheiden hoher Gastrin-Spiegel können diese Tumore auch andere Hormone wie das adrenokortikotrope Hormon (ACTH), das vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP) und Glucagon produzieren.[4]
  • Sie können auch verschiedene Peptide produzieren, wie Insulin, Pankreaspolypeptid, Glucagon, Chromogranin A, neuronenspezifische Enolase und die Alpha- und Beta-Untereinheiten von humanem Choriongonadotropin (hCG).

Präsentation

Patienten mit ZES als Teil des MEN1-Syndroms treten in einem früheren Alter (etwa 10 Jahre früher) auf und können relativ milde Symptome aufweisen, die übersehen werden können.[5]

  • Epigastrische Schmerzen, die auf peptische Ulzerationen hindeuten, sind häufig, insbesondere bei Männern und in sporadischen Fällen von ZES.
  • Das andere Hauptmerkmal ist Durchfall, der insbesondere bei MEN1 und bei Frauen auftritt.
  • Es gibt oft Bauchschmerzen und Durchfall.
  • Schmerzen des gastroösophagealen Refluxes, Übelkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust können ebenfalls auftreten.
  • Gastrointestinale (GI) Blutung ist das präsentierende Symptom bei etwa 25% der Patienten.
  • Die meisten Kinder mit der Erkrankung haben Komplikationen wie Perforation oder Blutung.

Andere Merkmale, die auf MEN1 hinweisen, sollten gesucht werden.

Wenn es eine Hepatomegalie gibt, deutet dies auf eine Lebermetastasierung hin. Lebermetastasen treten bei Pankreas-Gastrinomen viel häufiger auf als bei Zwölffingerdarm-Gastrinomen.[3]

Klinischer Verdacht

Es gibt eine Reihe von Funktionen, die klinischen Verdacht erregen können. Es ist sehr üblich, dass es zunächst als einfaches Ulcus pepticum behandelt wird.

  • Die Kombination mit Durchfall kann die Diagnose vermuten lassen.
  • Anhaltendes Wiederauftreten des Zustands nach der Behandlung sollte Verdacht erregen.
  • Fast alle Fälle von Zwölffingerdarmgeschwür und viele Magengeschwüre sind mit einer Infektion verbunden Helicobacter pylori In diesem Zustand ist dies jedoch nicht erforderlich, da die hohe Säure alleine Ulzerationen verursachen wird.
  • Bis zu 50% der Bevölkerung über 50 kann mit infiziert sein H. pylorikönnen die beiden koexistieren. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die sehr hohe Säure den Organismus töten kann.
  • Das Vorhandensein von H. pylori kann auch für Magengeschwüre prädisponieren und die Säuresekretion reduzieren.
  • Wenn eine Endoskopie durchgeführt wird, kann es zu einem Zwölffingerdarmgeschwür weiter unten im Zwölffingerdarm als gewöhnlich kommen. Dies ist typisch für ZES und sollte Verdacht erregen. Auch Geschwüre mit einem Durchmesser von mehr als 2 cm und mehrere Geschwüre sind aufschlussreich. Endoskopie kann auch zeigen, dass gastroösophagealen Reflux untere Ösophagusstenose oder Barrett-Ösophagus verursacht hat.

Untersuchungen

Eine biochemische Serumbewertung für erhöhtes Gastrin, gefolgt von einer radiologischen oder nuklearen Lokalisierung der primären Läsion, ist für die Diagnosestellung erforderlich.[1]

Hypergastrinämie wird als Serum-Serum-Gastrinkonzentration im Serum von> 100 pg / ml definiert und tritt häufig unter anderen klinischen Bedingungen als ZES auf, z. B. Protonenpumpenhemmer (PPI) oder H2-Rezeptor-Antagonist-Therapie, Post-Vagotomie, Nierenversagen und chronische atrophische Gastritis.[6]

  • FBC kann Anzeichen einer Eisenmangelanämie aufgrund von Blutungen aufweisen.
  • Ferritin kann einen nicht anämischen Eisenmangel aufweisen.
  • Da die Nebenschilddrüsenhyperplasie ein häufiges Merkmal von MEN1 ist, kann der Kalziumwert erhöht sein.
  • Der klinische Verdacht auf Zwölffingerdarmgeschwür sollte zu einem Test auf führen H. pylori. Wenn es negativ ist, kann dies auf das Syndrom hinweisen, obwohl es viele weitere häufige Ursachen gibt H. pylori-negative Dyspepsie. Wenn es positiv ist, aber die Ausrottung die Krankheit nicht heilt, kann dies auch andeutungsweise sein, aber andere, häufigere Erkrankungen wie die gastroösophageale Refluxkrankheit sollten in Betracht gezogen werden.
  • Die Endoskopie kann sowohl Magen- als auch Zwölffingerdarmgeschwüre zusammen mit hypertrophierten Magenfalten aufweisen. Das letzte wurde in 94% einer großen Serie gefunden. Ein distaleres Geschwür oder ein großes Geschwür oder mehrere Geschwüre wurden oben erwähnt.
  • Wenn ZES bestätigt ist, ist es wichtig, MEN1 zu berücksichtigen, und der Calcium-, Parathormon- und Prolaktinspiegel sollte überprüft werden.

Wenn die Diagnose vermutet wird, sind spezifischere Tests erforderlich - der folgende Algorithmus von Liverpool:[6]

  • Überprüfen Sie den Nüchtern-Gastrin-Spiegel - Spiegel> 1000 pg / ml mit saurem Magensaft (pH-Wert <2). Schlagen Sie den ZES-Test vor und der Patient sollte sich einer Tumorlokalisierung und weiteren Tests unterziehen, um MEN1 auszuschließen.[6]
  • Häufiger werden jedoch Konzentrationen zwischen 100-1000 pg / ml angetroffen.[6] In diesem Fall kann es hilfreich sein, an mindestens drei verschiedenen Tagen zu testen. Je höher der Gastrin-Spiegel, desto schlechter ist die Prognose in sporadischen Fällen, nicht jedoch in MEN1, wo die Prognose besser ist als in sporadischen Fällen.
  • Wenn der Gastrin-Spiegel <1000 pg / ml ist, sollte der Patient einen Provokationstest durchführen lassen, um zu bestimmen, ob ZES wahrscheinlich ist - z. B. der Sekretintest (erste Linie) und der Kalziumtest (wenn der Sekretintest negativ ist), die beide diskutiert werden unten.
  • Wenn der pH-Wert der Magensäure bei erhöhtem Gastrin-Spiegel> 2 ist und der Patient mit säureunterdrückenden Medikamenten behandelt wird, beenden Sie die Behandlung und überprüfen Sie dies eine Woche später erneut.[6] Wenn der Gastrinspiegel immer noch erhöht ist, überprüfen Sie den pH-Wert im Magen und entscheiden Sie wie oben, ob Provokationstests erforderlich sind. Wenn der pH-Wert> 2 ist und der Patient keine Säuresuppressiva einnimmt, ist eine Magenbiopsie erforderlich. Wenn dies Atrophie zeigt, können weitere Tests angezeigt werden, z. B. Autoantikörper, B12-Level und H. pylori.

Bildgebung

Es gibt eine Reihe möglicher Bildgebungstechniken. Tumorlokalisierungsstudien sind bei allen Patienten mit biochemisch gesichertem ZES erforderlich. Eine anfängliche Endoskopie im oberen Gastrointestinaltrakt mit sorgfältiger Untersuchung des Duodenums wird empfohlen, gefolgt von CT oder MRI und Somatostatinrezeptorszintigraphie (SRS).[3]

  • Ein CT-Scan kann verwendet werden, um den Primärtumor zu lokalisieren und Metastasen nachzuweisen. Es werden nur etwa die Hälfte der primären Tumoren erkannt, und kleine Tumore mit einem Durchmesser von 1 cm oder weniger werden häufig übersehen.
  • MRI- und Ultraschall-Scans sind nicht so gut wie CT-Scans.
  • SRS ist empfindlich für den Nachweis sowohl primärer als auch metastatischer Läsionen.[7] Es kann mit der endoskopischen Sonographie (EUS) kombiniert werden.
  • EUS wird zur Lokalisierung von Gastrinomen verwendet. Viele Tumore befinden sich im Kopf der Bauchspeicheldrüse. Der Nachweis von Tumoren der Bauchspeicheldrüse ist sehr gut, außerhalb des Pankreas jedoch weniger zuverlässig.

Provokationstests[6]

Sekretin-Stimulationstests

  • Sekretin wird normalerweise durch Nahrung im Magen stimuliert, wodurch bicarbonatreiche Flüssigkeit aus der Bauchspeicheldrüse freigesetzt wird, die die Magensäure neutralisiert. Dies führt zu einer Hemmung der weiteren Sekretinfreisetzung und der antralen Gastrinsekretion, jedoch mit einer erhöhten Gastrinfreisetzung aus Gastrinomzellen.
  • Sekretin wird verabreicht (IV) und das Blut wird für 0, 2, 5, 10, 15 und 20 Minuten für die Gastrinwerte abgenommen.
  • Ein positiver Test ist, wenn die Gastrinkonzentration im Serum 15 Minuten nach Verabreichung der Dosis um> 200 pg / ml ansteigt.
  • Es wurde berichtet, dass diese eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 100% aufweist.

Test der Calciumstimulation

  • Calcium verursacht auch die Freisetzung von Gastrin, das in Gastrinomzellen gespeichert ist.
  • 10% Calciumgluconat (Dosis von 5 mg / kg Körpergewicht) wird über drei Stunden intravenös verabreicht, und die Gastrin-Spiegel werden nach 0, 30, 60, 90, 120, 150 und 180 Minuten bestimmt.
  • Ein Test ist positiv, wenn Gastrin gegenüber dem Ausgangswert um> 395 pg / ml steigt.
  • Die Empfindlichkeit ist schlecht, aber die Spezifität ist ausgezeichnet.
  • Dieser Test kann bei Patienten mit einer starken Vorgeschichte von ZES, aber negativem Sekretintest nützlich sein.

Differenzialdiagnose

Wenn ZES bestätigt wird, sollten andere Funktionen von MEN1 gesucht werden, einschließlich einer Familiengeschichte.

Es ist ein seltener Zustand, aber es muss ein Bewusstsein dafür sein. Befolgen Sie die Richtlinien des National Institute for Health & Care Excellence (NICE) zur Behandlung von Dyspepsie.[8]

Verwaltung

Die Behandlung umfasst die medizinische Unterdrückung der Magensäureproduktion und die chirurgische Resektion des Primärtumors zur Vorbeugung gegen maligne Transformation und metastatische Komplikationen.[1]

Bei Patienten mit Lebermetastasen sollte eine Operation in Betracht gezogen werden, wenn alle erkennbaren Tumore sicher entfernt werden können.[9]Eine Leberoperation ist die beste Behandlung für endokrine Lebermetastasen, die jedoch häufig aufgrund einer diffusen Erkrankung unmöglich ist. Eine systemische Chemotherapie ist schlecht wirksam. Eine arterielle Leberembolisierung und Chemoembolisierung kann in Betracht gezogen werden.[10]

Medikamentöse Behandlung

  • Orale PPIs werden wirksam sein, um die Säuresekretion auf einem akzeptablen Niveau zu halten, es ist jedoch eine höhere Dosis als üblich, wie beispielsweise Omeprazol 40 mg täglich, erforderlich.
  • Orale Dosen von Histamin H2 Rezeptorantagonisten (z. B. Ranitidin) können ebenfalls wirksam sein, es ist jedoch eine hohe, häufige Dosierung erforderlich.[3]
  • Die medikamentöse Therapie mit PPI hat die Notwendigkeit von säurevermindernden chirurgischen Eingriffen praktisch eliminiert.[1]
  • Bei metastasierten Erkrankungen kann eine Chemotherapie versucht werden.[4]

Chirurgische Behandlung

  • Aufgrund der Wirksamkeit von PPI ist keine vollständige oder teilweise Gastrektomie mehr angezeigt.
  • Bei sporadischen Gastrinomen ist eine Operation, einschließlich der vollständigen Resektion der primären und betroffenen Lymphknoten, die einzige kurative Behandlung.[3]
  • Laparoskopische Resektion von Gastrinomen ist umstritten und wird im Allgemeinen nicht empfohlen.[3]
  • Patienten mit sporadischem ZES ohne Metastasen sollten eine chirurgische Resektion des Tumors haben, da dies das Risiko für Lebermetastasen verringert.[11]
  • Eine Operation bei MEN1 ist umstrittener, da sie selten eine Heilung erzielt, sie kann jedoch das Risiko einer Metastasierung verringern. Es wird für Tumoren über 2,5 cm empfohlen.
  • Eine einzelne Lebermetastase kann reseziert werden.

Bei der postoperativen Überwachung wird der Gastrinspiegel gemessen, wobei eine Bildgebung erfolgt, wenn eine Erhöhung des Gastrinspiegels festgestellt wird. Eine erneute Exzision rezidivierender oder Resektionen metastatischer Erkrankungen ist umstritten, aber eine aggressive Exzision wird in der Regel als möglich betrachtet, wenn dies machbar ist.[1]

Komplikationen

  • Komplikationen bei Ulzerationen sind gastrointestinale Blutungen und Perforationen.
  • Acid Reflux kann Ösophagitis und Ösophagusverengung verursachen.
  • Die sehr hohen Säurewerte können Pankreasenzyme inaktivieren und Gallensalze ausfällen, so dass eine Malabsorption auftritt.
  • Die Kontrolle der Säuresekretion begrenzt Komplikationen.
  • Metastasen: Etwa 30-40% der Gastrinome sind mit Lebermetastasen assoziiert. Bei der Diagnose sind 5-10% der Zwölffingerdarm-Gastrinome und 20-25% der Pankreas-Gastrinome mit Lebermetastasen assoziiert.[3]

Es wurde argumentiert, dass die weit verbreitete Verwendung von PPI die Diagnose von ZES verzögern kann, so dass die Präsentation später und weiter fortgeschritten ist.[12]

Prognose

  • Schlechte prognostische Faktoren sind:[3]
    • Fortgeschrittener Klassifizierungsstatus für Tumor, Knoten und Metastasen (TNM); Lebermetastasen, Lymphknotenmetastasen, Knochenmetastasen.
    • Unzureichende Kontrolle der Hypersekretion von Magensäure.
    • Weibliche Geschlecht.
    • Fehlen von MEN1.
    • Kurze Krankheitsgeschichte vom Beginn bis zur Diagnose.
    • Deutlich erhöhte Nüchterngastrinkonzentrationen.
    • Anwesenheit eines großen Primärtumors; primäres Pankreas-Gastrinom.
    • Entwicklung des ektopen Cushing-Syndroms.
    • Histologische Merkmale, einschließlich Angioinvasion, Perineuralinvasion, schlechte Differenzierung.
  • Das ektopische Cushing-Syndrom tritt bei 5-15% der Patienten mit fortgeschrittener metastatischer Erkrankung auf und hat eine sehr schlechte Prognose.
  • Die meisten Patienten mit ZES haben eine lebenslange Hypergastrinämie und benötigen eine kontinuierliche PPI-Behandlung.[13]

Verhütung

Wenn MEN1 diagnostiziert wird, wird eine genetische Beratung und Gentests von Familienmitgliedern empfohlen.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • Frankel TL, Messgerät PG; Bild des Monats Wermer-Syndrom und Zollinger-Ellison-Syndrom. Arch Surg. April 4, 2009 (4): 377–8.

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  2. Ito T, Igarashi H, Jensen RT; Therapie metastasierender neuroendokriner Pankreas-Tumoren (pNETs): Einsichten und Fortschritte in der jüngsten Vergangenheit. J Gastroenterol. 2012, September 47 (9): 941–60. doi: 10.1007 / s00535-012-0642-8. Epub 2012 11. August

  3. Jensen RT, Cadiot G., Brandi ML et al; ENETS-Konsensrichtlinien für das Management von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren des Verdauungsapparates: funktionelle endokrine Tumore des Pankreas-Syndroms. Neuroendokrinologie. 201295 (2): 98-119. doi: 10.1159 / 000335591. Epub 2012 15. Februar

  4. Ito T., Igarashi H., Uehara H., et al; Pharmakotherapie des Zollinger-Ellison-Syndroms. Expertenmeinung Apotheker. 2013 Feb 14 (3): 307-21. Doi: 10.1517 / 14656566.2013.767332. Epub 2013 30. Januar

  5. Ito T, Igarashi H, Jensen RT; Neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse: klinische Merkmale, Diagnose und medizinische Behandlung: Fortschritte. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012 Dec26 (6): 737-53. Doi: 10.1016 / j.bpg.2012.12.003.

  6. Murugesan SV, Varro A, Pritchard DM; Übersichtsartikel: Strategien, um festzustellen, ob Hypergastrinämie auf Aliment Pharmacol Ther zurückzuführen ist. 2009 Mai 1529 (10): 1055–68. Epub 2009 18. Februar

  7. Jensen RT; Gastrinome: Fortschritte in Diagnose und Management. Neuroendokrinologie. 200480 Suppl. 1: 23-7.

  8. Dyspepsie: Umgang mit Dyspepsie bei Erwachsenen in der Grundversorgung; NICE klinische Richtlinie (2004)

  9. Krampitz GW, Norton JA; Derzeitiges Management des Zollinger-Ellison-Syndroms. Adv Surg. 201347: 59-79.

  10. Maire F, Lombard-Bohas C, O'Toole D, et al; Hepatische arterielle Embolisation versus Chemoembolisation bei der Behandlung von Lebermetastasen aus gut differenzierten endokrinen Tumoren des Mitteldarms: eine prospektiv randomisierte Studie. Neuroendokrinologie. 201296 (4): 294–300. doi: 10.1159 / 000336941. Epub 2012 11. April

  11. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR et al; Die Operation erhöht die Überlebensrate bei Patienten mit Gastrinom. Ann Surg. 2006, September 244 (3): 410-9.

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  13. Jensen RT; Folgen einer langfristigen Protonenpumpenblockade: Erkenntnisse aus Studien an Patienten mit Gastrinomen. Basic Clin Pharmacol Toxicol. Januar 1998 (1): 4-19.

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