McCune-Albright-Syndrom
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McCune-Albright-Syndrom

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McCune-Albright-Syndrom

  • Genetik
  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Komplikationen
  • Prognose

Das McCune-Albright-Syndrom wurde erstmals 1937 von Fuller Albright und Donovan McCune beschrieben. Es besteht aus mindestens zwei Merkmalen der Triade:[1]

  • Polyostotische fibröse Dysplasie.
  • Pigmentierung der Haut des Café-au-lait.
  • Autonome endokrine Überfunktion (einschließlich frühzeitiger Pubertät, Thyreotoxikose, Hypophysen-Gigantismus und Cushing-Syndrom).

Die fibröse Dysplasie weist drei klinische Muster auf: monostotische, polyostotische und kraniofaziale Form. Etwa 3% der Läsionen sind mit Hautpigmentierung und überfunktionellen endokrinen Erkrankungen (McCune-Albright-Syndrom) verbunden.[2]

Genetik

Es wird in der Regel durch Mosaik für eine Mutation im Gs alpha (GNAS1) -Gen verursacht. Eine Mutation im GNAS1-Gen tritt postzygotisch in einer somatischen Zelle auf. Alle Zellen, die von der mutierten Zelle abstammen, können Merkmale des McCune-Albright-Syndroms manifestieren.[3]

Epidemiologie

  • Das McCune-Albright-Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz zwischen 1 / 100.000 und 1 / 1.000.000.[1]
  • Gonadotrophin-unabhängige vorzeitige Pubertät ist bei betroffenen Mädchen weitaus häufiger als bei Jungen. Andere Manifestationen des McCune-Albright-Syndroms treten wahrscheinlich bei beiden Geschlechtern gleichermaßen auf.
  • Sporadisch und nicht mit der Übertragung von Generation zu Generation verbunden.[4]

Präsentation[4, 5]

  • Kann bei der Geburt (Vorhandensein von Café-au-lait-Flecken), in der frühen Kindheit (bei schwerer polyostotischer fibröser Dysplasie) oder durch Adoleszenz (Entwicklung der frühreifen Pubertät) diagnostiziert werden. Der Beginn tritt am häufigsten in der frühen Kindheit auf.
  • Das klinische Erscheinungsbild ist sehr unterschiedlich, abhängig davon, welche der verschiedenen potenziellen Komponenten des Syndroms vorherrschen.
  • Markierte polyostotische fibröse Dysplasie:
    • Kann eine einzelne Stelle oder mehrere Skelettstellen umfassen.
    • Die knöcherne Beteiligung ist oft einseitig. Das Auftreten kann anormaler Gang, sichtbare knöcherne Deformitäten, Knochenschmerzen oder Gelenksteifheit mit Schmerzen sein (meistens aufgrund einer sekundären Osteoarthrose). Die Krankheit kann klinisch still sein und auf Routine-Röntgenbildern entdeckt werden oder gelegentlich weist sie eine pathologische Fraktur auf.
    • Praktisch jeder Knochen im Körper kann betroffen sein, insbesondere Femur, Tibia, Rippen, Gesichtsknochen und kleine Knochen der Hände und Füße.
    • Multiple pathologische Frakturen sind in der Kindheit von Bedeutung.
    • Infolge der Kombination aus vorzeitiger Pubertät, wiederkehrenden Frakturen und hypophosphatämischen Rachitis ist die Mehrheit der Patienten von geringer Größe, es sei denn, es existiert ein übermäßiges Wachstumshormon.
    • Skoliose ist häufig und kann progressiv sein.[1]
    • In leichten Fällen verzögert sich das Auftreten der Symptome und kann subtilere Merkmale umfassen - z. B. leichte Gesichtsasymmetrie, Dysmorphismus und leichte ungleiche Gliedmaßenlänge.
    • Patienten mit Myxomen haben oft eine Vorgeschichte von tastbaren Massen in den Gliedmaßen, der vorderen Bauchwand und / oder im Rücken. Diese können schmerzhaft sein.[6]
  • Endokrine Anomalien:
    • Neben vorzeitiger Pubertät (vaginale Blutungen oder Fleckenbildung und Entwicklung von Brustgewebe bei Mädchen, Hoden- und Penisvergrößerung und vorzeitiges sexuelles Verhalten bei Jungen) können andere überfunktionelle Endokrinopathien beteiligt sein, einschließlich Hyperthyreose, Wachstumshormonüberschuss, Cushing-Syndrom.
    • Die frühzeitige Pubertät betrifft mehr als 50% der Frauen und wird bereits im Alter von 2-3 Jahren als vorzeitige Thelarche oder Menarche dargestellt. Kommt auch bei männlichen Patienten vor, ist aber seltener.
    • Zu weiteren assoziierten Endokrinopathien gehören Kropf (mit oder ohne Hyperthyreose), Diabetes mellitus, Akromegalie, Cushing-Syndrom, Hyperprolaktinämie, Schilddrüsenknoten (selten Schilddrüsenkrebs) und Nierenphosphatabfall.[1, 7]
  • Café-au-lait-Plätze:
    • Diese sind nicht vorhanden und können auch bei gesunden Personen nachgewiesen werden.
    • Sie können bei sehr jungen Patienten schwer zu diagnostizieren sein, neigen jedoch dazu, mit dem Alter stärker hervorzugehen.
    • Gemeinsame Bereiche umfassen den Nacken und Nasenspalten.
    • Sie enden oft abrupt an der Mittellinie und sind am häufigsten auf der am stärksten von einer knöchernen Beteiligung betroffenen Seite zu finden.
    • Sie sind ziemlich auffällig und haben unregelmäßige Kanten. Diese Café-au-Lait-Flecken sind größer und weniger zahlreich als die bei Patienten mit Neurofibromatose festgestellten glatten Kanten.

Differenzialdiagnose

Diese hängen von der Präsentation ab und können Folgendes umfassen:[1]

  • Neurofibromatose.
  • Osteofibröse Dysplasie.
  • Nicht ossifizierende Fibrome.
  • Idiopathische zentrale vorzeitige Pubertät.
  • Die mildere Form der Osteogenese imperfecta.
  • Ovarialkarzinom.

Untersuchungen[1]

Die Diagnose basiert auf der Feststellung von zwei oder mehr typischen klinischen Merkmalen. Bei Patienten mit monostotischer fibröser Dysplasie muss eine somatisch aktivierende Mutation von GNAS identifiziert werden, um die Diagnose zu stellen.[4]

  • Sexuelle Frühzeitigkeit: Luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) - sowohl als Ausgangswert als auch als Reaktion auf die Stimulierung durch Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) - liegen unter den normalen Grenzen. Östrogenspiegel sind erhöht und Androgenspiegel sind bei weiblichen Patienten normal. Betroffene Männer haben einen erhöhten serumfreien und gesamten Testosteronspiegel.
  • Blut- und Harnchemikalien weisen auf einen übermäßigen Knochenumsatz hin. Die alkalischen Phosphatase-Spiegel im Serum sind erhöht. Das Kalzium im Serum kann normal sein oder etwas abnehmen, abhängig vom Ausmaß der gleichzeitig bestehenden Osteomalazie.
  • Die assoziierten Rachitis oder Osteomalazie ist normalerweise hypophosphatämisch und hyperphosphaturisch.
  • Röntgenaufnahmen mit normalem Knochen zeigen typischerweise mehrere fleckige Bereiche der knöchernen Lyse und Sklerose.
  • Formale Schätzungen zum Knochenalter können bei Patienten mit sexueller Frühzeitigkeit höher sein.
  • Ultraschall: zur Beurteilung von Patienten mit Anzeichen für Weichteilschwellungen; Kann Ovarialzysten, Schilddrüsenknoten zeigen.
  • MRI-Scans können nützlich sein, um das Ausmaß der Knochenkrankheit zu bestimmen und um assoziierte endokrine Läsionen - z. B. das Hypophysenadenom - zu beurteilen.
  • Radionuklid-Knochenscans: hilfreich zur Bestimmung des Ausmaßes der Krankheitsaktivität von polyostotischer fibröser Dysplasie.
  • Eine Knochenbiopsie kann erforderlich sein, um eine Malignität bei einem Patienten mit einer schnell wachsenden Läsion auszuschließen.
  • Die Vergrößerung der Schilddrüsenknoten erfordert eine Feinnadelaspirationsbiopsie.

Verwaltung[1]

  • Dies hängt von der individuellen Präsentation und den damit verbundenen endokrinen Anomalien ab.
  • Das Management ist multidisziplinär und umfasst Orthopädie und Endokrinologie sowie Physiotherapie.
  • Schwerst betroffene Patienten und ihre Familien benötigen wahrscheinlich viel Unterstützung.
  • Gentests sind möglich, wenn sie nicht routinemäßig verfügbar sind. Eine genetische Beratung sollte jedoch angeboten werden.

Knochenkrankheit

  • Die Knochenkrankheit ist sehr schwer zu behandeln und es gibt keine spezifischen Behandlungen.
  • Aktivität: sollte regelmäßige körperliche Aktivität aufrechterhalten, dies ist jedoch bei assoziierter generalisierter polyostotischer Faserdysplasie oft schwierig. Möglicherweise müssen Sie verschiedene Kontaktsportarten und -spiele sowie jede andere mit Frakturrisiko verbundene Aktivität vermeiden.
  • Bisphosphonate werden häufig verwendet.[1] Einige vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Bisphosphonate vorteilhafte Auswirkungen auf die Knochenkrankheit haben können, einschließlich der Verringerung von Knochenschmerzen, der Häufigkeit pathologischer Frakturen und der Verlangsamung der Entwicklung der Knochenkrankheit.[8]
  • Orthopädische chirurgische Versorgung bei mehrfachen Knochenbrüchen und Deformitäten.

Vorzeitige Pubertät

  • Das McCune-Albright-Syndrom ist Gonadotrophin-unabhängig und daher spielt die kontinuierliche GnRH-Therapie keine Rolle.
  • Bei weiblichen Patienten wird Testolacton, ein kompetitiver Aromatasehemmer, verwendet, um Östrogeneffekte zu blockieren. Es wurde gezeigt, dass dies eine wirksame Behandlung der vorzeitigen Pubertät beim McCune-Albright-Syndrom ist.[9]
  • Östrogenrezeptorantagonisten wie Tamoxifen können eine therapeutische Rolle spielen, wurden aber noch nicht systematisch untersucht.[10]
  • Andere alternative Behandlungsoptionen umfassen Medroxyprogesteronacetat, das besonders zur Bekämpfung von Menstruationsblutungen nützlich ist. Es gibt keine endgültigen klinischen Studien, die die Wirksamkeit dieses Medikaments belegen.
  • Frühzeitige Pubertät bei Männern mit Antiandrogen und Antiöstrogen. Diese besteht häufig aus einer Kombination von Spironolacton und Testolacton. Alternative Antiandrogene wie Ketoconazol können ebenfalls verwendet werden.

Komplikationen

  • Zu den Komplikationen bei Frakturen zählen sekundäre Osteomyelitis, komprimierte Neuropathie, Volkmann-Kontrakturen, sympathische Algodystrophie, Myositis, Bandnarbenbildung und Pseudoarthrose.
  • Die schwerwiegendste Komplikation der polyostotischen fibrösen Dysplasie ist das Osteosarkom, das meistens nach der Bestrahlung betroffener Knochen erfolgt. Bei Patienten mit polyostotischer fibröser Dysplasie ist dies mit einer Gesamtinzidenzrate von 1% sehr selten. Meist handelt es sich dabei um die Knochen des Gesichts und des Femurs.
  • Die Beteiligung des Schädels kann zu Kompressionsneuropathien des Sehnervs, des Vestibulocochlear-Nervs oder der Hirnnerven an der Schädelbasis führen.
  • Eine Minderheit der Patienten hat ein erhebliches Risiko für den plötzlichen perioperativen Tod. Es wird vermutet, dass dies entweder sekundär zu einer Kardiomyopathie oder zu einer Arrhythmie ist.
  • Frauen können ein höheres Risiko für Brustkrebs haben, wahrscheinlich aufgrund einer längeren Exposition gegenüber erhöhten Östrogenspiegeln.
  • Hypophosphatämische Rachitis kann die mit polyostotischer fibröser Dysplasie verbundene Knochenerkrankung weiter verschlimmern.[11]

Prognose

  • Neben der kleinen Untergruppe von Patienten mit erhöhter perioperativer Mortalität und Patienten mit Malignomen ist das McCune-Albright-Syndrom nicht mit einem signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden.
  • Die Morbidität hängt vom Grad der Skelettanomalie und der endokrinen Dysfunktion ab.
  • Die mit der polyostotischen fibrösen Dysplasie verbundenen Deformitäten führen zu unterschiedlichen Morbiditätsgraden, die von leicht bis sehr schwer reichen.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Dumitrescu CE, Collins MT; McCune-Albright-Syndrom. Orphanet J Seltene Dis. 2008 Mai 193: 12.

  2. Anitha N., Sankari SL, Malathi L. et al; Faserdysplasie - neuere Konzepte. J Pharm. Bioallied Sci. 7. April 2015 (Ergänzung 1): S171-2. doi: 10.4103 / 0975-7406.155892.

  3. McCune-Albright-Syndrom, MAS; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  4. Boyce AM, Collins MT; Faserdysplasie / McCune-Albright-Syndrom

  5. Collins MT, Sänger FR, Eugster E; McCune-Albright-Syndrom und extraskeletale Manifestationen der fibrösen Dysplasie. Orphanet J Seltene Dis. 2012 Mai 247 Suppl 1: S4. doi: 10.1186 / 1750-1172-7-S1-S4. Epub 2012 24. Mai

  6. C. Zoccali, G. Teori, U. Prencipe et al; Mazabraud-Syndrom: ein neuer Fall und eine Überprüfung der Literatur. Int Orthop. 2009 Jun33 (3): 605-10. Epub 2008 24. Januar

  7. Zacharin M; Das Spektrum des McCune Albright-Syndroms. Pediatr Endocrinol Rev. 2007 Aug4 Suppl 4: 412-8.

  8. Matarazzo P, Lala R, Masi G et al; Pamidronat-Behandlung bei fibröser Knochendysplasie bei Kindern und Jugendlichen mit McCune-Albright-Syndrom. J Pediatr Endocrinol Metab. 200215 Beilage 3: 929-37.

  9. Aycan Z, Onder A, Cetinkaya S; Achtjähriges Follow-up eines Mädchens mit McCune-Albright-Syndrom. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 3. März 2011 (1): 40-2. Epub 2011 23. Februar

  10. Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, ​​et al; Tamoxifen-Behandlung bei vorzeitiger Pubertät beim McCune-Albright-Syndrom: eine multizentrische Studie. J Pediatr. 13. Juli 2003 (1): 60-6.

  11. Sommer S., Berndt T., Craig T. et al; Die Phosphatonine und die Regulation des Phosphattransports und des Vitamin D-Metabolismus. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Mar103 (3-5): 497-503. Epub 2007 16. Januar

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