Blutungsstörungen

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Blutungsstörungen

  • Die Gerinnungskaskade
  • Einstufung
  • Präsentation
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Verhütung

Verwandte Synonyme: Blutungsdiathese, Gerinnungsstörung, Gerinnungsstörung, Koagulopathie, Hämostase

Blutungsstörungen werden üblicherweise als Gerinnungsstörungen mit verminderter Blutgerinnung verstanden, umfassen aber auch Erkrankungen, die durch abnorme Blutplättchenfunktion oder Blutgefäßwände gekennzeichnet sind, die zu erhöhten Blutungen führen. Ausblutungsstörungen können durch Störungen auf verschiedenen Ebenen des Gerinnungsprozesses hervorgerufen werden. Sie können von schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Zuständen wie Hämophilie A bis zu viel milderen Varianten reichen. Einige Blutungssymptome (z. B. Bluterguss ohne offensichtliche Ursache, Nasenbluten und starke Menstruationsblutungen) sind in der Allgemeinbevölkerung recht häufig und es gibt sogar phänotypische Unterschiede zwischen Individuen mit bestimmten Blutungsproblemen. Die Untersuchung milder Blutungsprobleme liefert oft keine Diagnose[1].

Die Gerinnungskaskade[2]

Wenn ein Blutgefäß verletzt wird, wird eine Reihe biochemischer Reaktionen ins Spiel gebracht. In der Vergangenheit wurde dies als Gerinnungskaskade beschrieben, in der eine Reihe von Reaktionen beschrieben wird, die erforderlich sind, um eine Hämostase durch die Entwicklung eines Gerinnsels zu erreichen, die Bildung zum richtigen Zeitpunkt zu stoppen und schließlich die Auflösung des Gerinnsels zu erleichtern, wenn das Gefäß geheilt ist. Die wissenschaftliche Literatur hat sich auf das Konzept eines zellbasierten Modells zubewegt, das für In-vivo-Mechanismen relevanter ist (siehe unten).

Trotzdem ist die Gerinnungskaskade immer noch nützlich, um die Abfolge von Ereignissen zu beschreiben, die in vitro ablaufen und auf denen Labortests der Gerinnung beruhen.

Die meisten der für die Kaskade benötigten Proteine ​​werden von der Leber als inaktive Vorläufer (Zymogene) produziert, die dann zu Gerinnungsfaktoren modifiziert werden. Es gibt zwei Wege zur Aktivierung des Koagulationssystems: einen intrinsischen und einen extrinsischen Weg. Der intrinsische Weg wird durch Kontakt mit Kollagen aus beschädigten Blutgefäßen (oder sogar einer negativ geladenen Oberfläche) aktiviert. Der extrinsische Weg wird durch Kontakt mit Gewebefaktor von der Oberfläche extravaskulärer Zellen aktiviert.

Beide Wege enden in einem letzten gemeinsamen Weg - der proteolytischen Aktivierung von Thrombin und der Abspaltung von Fibrinogen zur Bildung eines Fibringerinnsels. Der intrinsische Weg ist in diesem Szenario der Hauptteilnehmer, wobei der extrinsische Weg als Verstärker fungiert.

Das zellenbasierte Modell[3]

Die von McFarlane 1964 vorgeschlagene ursprüngliche Kaskade wurde in den folgenden Jahrzehnten entwickelt. Ein neueres Modell beschreibt den durch Gewebefaktor und Faktor VII gebildeten Komplex. Diese wirken an der Aktivierung von Faktor IX mit, was darauf hindeutet, dass die intrinsischen und extrinsischen Gerinnungswege fast von Anfang an miteinander verknüpft sind. Das neue Kaskadenmodell identifiziert eine Rolle für Endothelzellen und beschreibt detailliert den Einfluss von Wirtsfaktoren, einschließlich der Rolle von Entzündungen bei der Gerinnung.

In dem zellenbasierten Modell werden drei Stufen identifiziert, in denen davon ausgegangen wird, dass die meisten Prozesse auf der Ebene der Zelloberfläche ablaufen:

  • Einleitung - Gewebeverletzung setzt den Gewebefaktor (TF) dem Plasma aus. TF-exprimierende Zellen werden in den Blutgefäßwänden gefunden, können aber auch in Monozyten und TF-tragenden Mikropartikeln induziert werden, die von Monozyten und Blutplättchen stammen.
  • Amplifikation - geringe Mengen an Thrombin induzieren die Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen und fördern die Aktivierung der Faktoren V, VIII und XI auf den Blutplättchenoberflächen.
  • Propagation - dies beinhaltet die Bildung von Proteinen (z. B. Tenase, Prothrombinase), die zur Bildung des Thrombins führt.

Thrombozyten haben drei Funktionen: Kontrolle der Thrombingerzeugung, Unterstützung der Fibrinbildung und Regulierung der Retraktion von Fibringerinnseln. Es wurde postuliert, dass unterschiedliche Blutplättchenpopulationen mit unterschiedlichen Oberflächeneigenschaften an diesen Gerinnungsfunktionen beteiligt sind[4].

Einstufung

Blutungsstörungen können als angeboren oder erworben eingestuft werden:

Angeborene Blutungsstörungen

  • Von-Willebrand-Krankheit (vWD) ist die häufigste erbliche Blutungsstörung. Normalerweise ist der Zustand mild ohne spontane Blutung. Sie tritt bei Männern und Frauen gleichermaßen auf und wird durch eine verminderte Produktion oder eine Abnormalität des Von Willebrand-Faktors (vWF) verursacht, der sowohl die normale Thrombozytenfunktion fördert als auch den Faktor VIII stabilisiert.
  • Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel) und Hämophilie B (Faktor IX-Mangel oder Weihnachtskrankheit) sind die bekanntesten angeborenen Blutungsstörungen sowie bemerkenswerte Beispiele für X-chromosomale genetische Erkrankungen[5].
  • Andere erbliche Blutungsstörungen, die den Gerinnungsweg beeinflussen, sind viel seltener und autosomal rezessiv vererbt. Zum Beispiel wird bei etwa 1 von 2 Millionen Personen ein Prothrombin (Faktor II) -Mangel festgestellt.
  • Funktionsstörungen der Blutplättchen: Seltene autosomal rezessive Erkrankungen, die Glykoproteine ​​der Blutplättchenmembran beeinflussen und eine abnorme Blutplättchenadhäsion verursachen (z. B. Bernard-Soulier-Syndrom), Aggregation (z. B. Thrombasthenie Glanzmann) oder Sekretion[6].

Erworbene Störungen[7]

  • Lebererkrankungen und Zirrhose verursachen eine verminderte Synthese von Gerinnungsproteinen und Thrombozytopenie.
  • Vitamin-K-Mangel aufgrund von Mangelernährung, gastrointestinaler Malabsorption oder Fehlen von Darmbakterien im Säuglingsalter (Vitamin-K-Mangelblutung beim Neugeborenen)[8].
  • Schock, Sepsis oder Malignität können zu einer verstärkten Blutungsneigung führen, häufig durch den letzten gemeinsamen Weg einer disseminierten intravaskulären Koagulopathie (DIC), bei der gleichzeitige mikrovaskuläre Thrombose und generalisierte Blutung aufgrund eines massiven Verbrauchs von Koagulationsfaktoren oder Schäden an den Gefäßwänden auftreten (z. bei Meningokokken-Septikämie).
  • Nierenkrankheit: verursacht Thrombozytenfunktionsstörungen und verminderte Aggregation.
  • Autoimmun: zirkulierende Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren (z. B. bei Lymphomen und systemischem Lupus erythematodes) oder an Blutplättchen (wie bei einer thrombozytopenischen Purpura).
  • Amyloidose: Wo Faktor X-Mangel auftritt, Hyperfibrinolyse und lokale Infiltration von Blutgefäßen.
  • Vitamin-C-Mangel führt zu geschwächtem Kollagen und zu Brüchigkeit der Blutgefäße, kann aber auch bei chirurgischen Patienten zu diffusen Blutungen führen[9].
  • Das fortgeschrittene Alter kann mit fragilen Venen in Verbindung gebracht werden[10].
  • Es wird behauptet, dass die Verwendung längerer Steroide mit Hyperkoagulabilität und erhöhter Blutungsneigung einhergeht. Eine Studie stellte jedoch fest, dass dieser Effekt wahrscheinlich nur eine begrenzte klinische Konsequenz hatte[11].

Denken Sie daran, dass einige Krankheiten sowohl mit Blutungen als auch mit Thrombosen einhergehen können, z. B. Polyzythämie und wesentliche Thrombozythämie[12].

Präsentation[6, 13]

Symptome

  • Quetschungen können spontan oder wiederkehrend sein:
    • Große Prellungen an sonnenexponierten Gliedmaßen von Älteren sind in der Regel auf kumulative Schädigungen des darunter liegenden Elastins durch ultraviolette Gefäße zurückzuführen und sind selten signifikant.
    • Große Quetschungen am Rumpf deuten eher auf eine Blutungsstörung hin.
  • Verlängerte Blutung:
    • Nach kleineren Schnitten oder Abschürfungen.
    • Nasenbluten, die trotz ausreichender Kompression (vor allem bei Kindern) länger als 10 Minuten anhalten.
    • Schwere Menorrhagie, die Anämie mit normaler Gebärmutter verursacht.
    • Zahnfleischbluten ohne Zahnfleischerkrankung und nicht mit dem Zähneputzen verbunden.
    • Nach zahnärztlicher Extraktion.
    • Postpartale Blutung.
    • Nach Injektionen oder chirurgischen Eingriffen.

Fragen Sie auch nach:

  • Derzeitige Medikamente:
    • Einschließlich Aspirin, Clopidogrel, nichtsteroidale Antirheumatika, Warfarin und andere Antikoagulanzien.
    • Komplementäre und alternative Arzneimittel - z. B. Knoblauchtabletten, Mariendistel[14].
    • Denken Sie an die Wechselwirkungen zwischen Warfarin und anderen Medikamenten, die den internationalen Normalisierungsgrad (INR) verlängern.
  • Familiengeschichte der Blutungsneigung.
  • Alkoholkonsum.
  • Andere konstitutionelle Symptome - z. B. Unwohlsein, Gewichtsverlust.
  • Vorgeschichte der Thrombose (kann auf Thrombophilie hindeuten).
  • Vorherige Bluttransfusionen.
  • Nieren- oder Leberfunktionsstörung.

Zeichen

Suchen Sie systematisch nach:

  • Blässe.
  • Sepsis.
  • Hämodynamischer Status.
  • Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie.

Prüfen:

  • Haut, Gaumen und Zahnfleisch für:
    • Quetschung
    • Petechie (nicht blanchierender hämorrhagischer Fleck <2 mm Durchmesser).
    • Purpura (2-10 mm Durchmesser).
    • Ekchymose (> 10 mm Durchmesser).
  • Fundi für Netzhautblutungen.
  • Gelenke bei Hämarthrose.
  • Eine rektale oder vaginale Untersuchung kann angebracht sein.
Vergleich von Gerinnungsfaktor und Thrombozytenfehlern[15, 16]
GerinnungsfaktordefekteThrombozytenstörungen und von-Willebrand-Krankheit
Quetschung an Rumpf und GliedmaßenGroße PrellungenKleine Prellungen
Blutungen aus SchnittenRelativ geringReichlich
NasenblutenUngewöhnlichHäufig, häufig reich und von langer Dauer
Gastrointestinale BlutungenUngewöhnlichVerbreitet
HämaturieVerbreitetSelten
HämarthroseBei schwerer HämophilieSehr selten
Blutung nach Operation oder ZahnextraktionBis zu einem Tag Verspätung bevor Blutungen auftretenSofortige Blutung

Untersuchungen[1, 17]

  • FBC, Blutfilm und Thrombozytenzahl - können Leukämie, Lymphom, Thrombozytopenie oder abnorme Blutplättchen feststellen.
  • Erwägen Sie, U & Es zu überprüfen, um Urämie auszuschließen, die eine Thrombozytenstörung verursacht.
  • Betrachten Sie LFTs, um die hepatischen Ursachen des erworbenen Gerinnungsfaktormangels und alkoholbedingter Schäden zu ermitteln.
  • Knochenmarkbiopsie.

Bei einem Gerinnungsscreening wird normalerweise Blut in einer Mischung aus Citrat, EDTA und geronnenen Probenflaschen entnommen. Es enthält:

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT):
    • Dies misst die intrinsischer Weg (was die Faktoren I, II, V, VIII, IX, X, XI und XII einschließt) und den gemeinsamen Weg.
    • Eine Plasmaprobe wird verwendet und der intrinsische Weg wird durch Zugabe von Phospholipid, eines Aktivators wie Kaolin (der als negativ geladene Oberfläche wirkt) und Calciumionen aktiviert. Die Bildung von Prothrombinase-Komplexen auf der Oberfläche des Phospholipids ermöglicht die Bildung von Thrombin und ein nachfolgendes Gerinnsel. Das Ergebnis wird als Zeit in Sekunden für diese Reaktion angegeben.
    • Der Test dient zur Beurteilung der Gesamtkompetenz des Gerinnungssystems, als Routineversuch zur Überwachung der Heparintherapie und als präoperatives Bild der Blutungsneigung. Es zeigt auch mögliche Mängel des Gerinnungsfaktors auf, wie bei Hämophilie A und B.
  • Prothrombinzeit (PT):
    • Dies beurteilt die extrinsischer und letzter gemeinsamer Weg der Gerinnungskaskade können somit Faktor I, II, V, VII oder X-Mangel oder die Auswirkungen von Warfarin nachgewiesen werden.
    • Dies erfolgt durch Zugabe von Thromboplastin und Calciumionen zu einer Plasmaprobe. Die Zeit für die Gerinnselbildung wird gemessen.
    • Eine längere Zeit deutet auf einen Inhibitor oder einen Mangel an einem oder mehreren Gerinnungsfaktoren, das Vorhandensein von Warfarin, einen Vitamin-K-Mangel oder eine Leberfunktionsstörung hin.
    • Die zur Überwachung von Warfarin verwendete INR wird durch Vergleich der Prothrombinzeit des Patienten mit der einer standardisierten Probe abgeleitet.
  • Test der Thrombingerinnungszeit:
    • Dies misst die Rate der Gerinnselbildung eines Patienten im Vergleich zu einer normalen Plasmakontrolle. Das Plasma wird zuerst an Blutplättchen abgereichert und eine Standardmenge Thrombin wird zugegeben.
    • Der Test wird zur Diagnose von DIC und anderen Zuständen verwendet, die den Fibrinogenspiegel beeinflussen können, beispielsweise Lebererkrankungen.
  • Thromboelastometrie:
    • Dies ist im Allgemeinen nicht Teil des herkömmlichen Bildschirms, wird jedoch in der Notsituation zunehmend als wichtig erkannt[18].
    • Es kann helfen, zwischen operativem oder traumatischem Blutverlust und Koagulopathie zu unterscheiden, und seine Verwendung kann die Anwendung der Hämostasetherapie leiten.

Wenn die oben genannten Tests alle normal sind, ist die große Mehrheit der häufigsten hämostatischen Erkrankungen ausgeschlossen. Wenn jedoch die Symptome anhalten und / oder ein Hinweis auf die Familienanamnese vorliegt, sollten die Patienten für weitere Tests an einen Hämatologen überwiesen werden. Dazu gehören:

  • Der Plättchenfunktionsanalysator (PFA), der den In-vivo-Test der Blutungszeit (siehe unten) weitgehend ersetzt hat, ist zwar nicht spezifisch für eine bestimmte Störung oder deren Vorhersagen, und ihre Grenzen müssen berücksichtigt werden[19, 20].
  • Blutungszeit - testet die Wechselwirkung zwischen den Blutplättchen und den Gefäßwänden. Mit einer standardisierten, federbelasteten Lanzette wird ein kleiner Schnitt im Unterarm des Patienten vorgenommen, und die Zeit bis zum Anhalten der Blutung wird gemessen. Der Test ist nicht als Screening-Test geeignet, da er ein falsch-positives Ergebnis liefert. Es wird manchmal in der Untersuchung von vWD verwendet, obwohl es von der PFA weitgehend abgelöst wurde.
  • Fibrinogen - der Spiegel kann durch immunologischen oder funktionellen Test bestimmt werden. Es wird normalerweise durchgeführt, wenn der APTT- oder PT-Screening-Test verlängert wird. Die wichtigsten festgestellten Störungen sind Afibrinogenämie oder Hypofibrinogenämie (aufgrund fehlender oder niedriger Fibrinogenproduktion) und Dysfibrinogenämie (aufgrund einer molekularen Veränderung des Fibrinogens, die zu einer schlechten Funktion führt). Unterschiede im Fibrinogenspiegel, der mit beiden Methoden gemessen wird, deuten auf eine Dysfibrinogenämie hin[1].
  • Spezifische Faktor-Assays - Faktoren VIII oder IX zur Bestimmung des Schweregrades der Hämophilie; Faktor VIII und vWF in vWD.
  • Genanalyse auf der Suche nach spezifischen Gendefekten.
Hämostase-Tests bei Blutungsstörungen[1, 21]
ThrombozytenzahlProthrombin-ZeitAktivierte partielle ThromboplastinzeitBlutungszeitThrombinzeitZusätzliche Tests
Hämophilie ANormalNormalVerlängertNormal Faktor VIII niedrig
Hämophilie BNormalNormalVerlängertNormal Faktor IX niedrig
Von-Willebrand-KrankheitNormalNormalLänger oder normalVerlängert Von Willebrands Faktor und Faktor VIII-Aktivität niedrig und
gestörte Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation
Leber erkrankungNiedrigVerlängertVerlängert Normal (selten verlängert)
Disseminierte intravaskuläre KoagulopathieNiedrigVerlängertVerlängert Grob verlängert
Massive TransfusionNiedrigVerlängertVerlängert Normal
Orale AntikoagulanzienNormalGrob verlängertVerlängert Normal
HeparinNormal (selten niedrig)Leicht verlängertVerlängert Verlängert

Verwaltung

Das Management ist abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung - siehe separate Artikel über Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel), Hämophilie B (Faktor IX-Mangel) und Von-Willebrand-Krankheit.

Während die geschlechtsgebundene Natur der Hämophilie dazu führt, dass die Betroffenen überwiegend männlich sind, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Frauen aufgrund von Menstruations- und Geburtsterminen mit leichten Blutungsstörungen behaftet sind, viel häufiger. Menorrhagie kann mit Standardmitteln bekämpft werden - siehe separaten Artikel über Menorrhagie.

Verhütung

Personen mit schweren erblichen Blutungsstörungen benötigen möglicherweise eine genetische Beratung und eine vorgeburtliche Diagnose[22].

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • Leitfaden zur Auswahl und Verwendung von Therapeutika zur Behandlung von Hämophilie und anderen erblichen Blutungsstörungen; United Kingdom Haemophilia Centre Ärzteorganisation (UKHCDO)

  • Die Hämophilie-Gesellschaft

  • Kanadische Hämophilie-Gesellschaft

  • Othman M, Chirinian Y, Brown C, et al; Funktionelle Charakterisierung einer 13-bp-Deletion (c.-1522_-1510del13) im Promotor des von Willebrand-Faktor-Gens bei Typ-1-von-Willebrand-Krankheit. Blut. November 4116 (18): 3645–52. doi: 10.1182 / blood-2009-12-261131. Epub 2010 9. August

  1. Hayward CP; Diagnose und Behandlung von leichten Blutungsstörungen. Hematology Am Soc Hematol Educ Programm. 2005: 423–8.

  2. Adams RL, Bird RJ; Übersichtsartikel: Gerinnungskaskade und Update der Therapeutika: Relevanz für die Nephrologie. Teil 1: Überblick über Gerinnung, Thrombophilie und Geschichte der Antikoagulanzien. Nephrologie (Carlton). 2009 Aug14 (5): 462-70. doi: 10.1111 / j.1440-1797.2009.01128.x.

  3. De Caterina R., Husted S., Wallentin L., et al; Antikoagulanzien bei Herzerkrankungen: aktueller Stand und Perspektiven. Eur Heart J. 2007 Apr28 (7): 880-913. Epub 2007 10. April

  4. Heemskerk JW, Mattheij NJ, Cosemans JM; Blutplättchenbasierte Koagulation: unterschiedliche Populationen, unterschiedliche Funktionen. J Thromb Haemost. 11. Januar 2013 (1): 2-16. doi: 10.1111 / jth.12045.

  5. Franchini M, Mannucci PM; Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft der Hämophilie: eine narrative Übersicht. Orphanet J Seltene Dis. 2012 Mai 27:24. doi: 10.1186 / 1750-1172-7-24.

  6. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW, et al; Eine Überprüfung der erblichen Thrombozytenstörungen mit Richtlinien für deren Management im Auftrag der UKHCDO. Br J Haematol. 2006 Dec135 (5): 603–33.

  7. van Herrewegen, Meijers, J. M., Peters et al; Klinische Praxis: das blutende Kind. Teil II: Störungen der sekundären Hämostase und Fibrinolyse. Eur J Pediatr. 2012 Feb171 (2): 207-14. doi: 10.1007 / s00431-011-1571-x. Epub 2011 17. September

  8. Chalmers EA; Neugeborene Gerinnungsprobleme. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. November 1989 (6): F475-8.

  9. Blee TH, Cogbill TH, Lambert PJ; Blutung mit Vitamin C-Mangel bei chirurgischen Patienten verbunden. Chirurgie. 2002 Apr131 (4): 408-12.

  10. Leibovitch I, Modjtahedi S, Duckwiler GR et al; Lehren aus schwierigen oder erfolglosen Kanülen der oberen Vena ophthalmica bei der Behandlung von Dillarfisteln der Cavernosus sinus duralis. Augenheilkunde. 23. Juli 2006 (7): 1220-6.

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  13. Tosetto A; Die Rolle der Blutungsgeschichte und der klinischen Marker für die korrekte Diagnose von VWD. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2013 Jul 125 (1): e2013051. Doi: 10.4084 / MJHID.2013.051. Druck 2013.

  14. Shakeel M., Trinidade A., McCluney N., et al; Komplementärmedizin und Alternativmedizin in der Epistaxis: ein Punkt, der während der Anamnese des Patienten in Betracht zu ziehen ist. Eur J Emerg Med. 17. Februar 2010 (1): 17-9. doi: 10.1097 / MEJ.0b013e32832b1679.

  15. Karnath B; Leichte Quetschungen und Blutungen beim erwachsenen Patienten, 2005.

  16. Federici AB; Klinische Diagnose der von-Willebrand-Krankheit. Hämophilie. Okt10 2004, Ergänzung 4: 169–76.

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  21. Handbuch der diagnostischen Hämostase- und Thrombosetests; Referenzlabor-Dienste der University of Washington Department of Laboratory Medicine, 2005

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