Kindliches Hyperkalzämie-Williams-Syndrom
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Kindliches Hyperkalzämie-Williams-Syndrom

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Infantile Hyperkalzämie

Williams-Syndrom

  • Epidemiologie
  • Genetik
  • Funktionen präsentieren
  • Pränataldiagnostik
  • Diagnose
  • Verwaltung
  • Prognose
  • Genetische Beratung

Synonyme: WS; Williams-Beuren-Syndrom (WBS), Deletionssyndrom des Chromosoms 7q11.23

Im Jahr 1961 beschrieben Williams und seine Kollegen diese Erkrankung bei vier nicht verwandten Kindern mit psychischem Mangel, ungewöhnlichen Fazies und supravalvulärer Aortenstenose. Seitdem wurden viele weitere Fälle beschrieben, und das Syndrom ist gekennzeichnet durch kardiovaskuläre Erkrankungen, ausgeprägte Facies, Bindegewebsanomalien, geistige Behinderung, ein spezifisches kognitives Profil, einzigartige Persönlichkeitseigenschaften, Wachstumsanomalien und endokrine Anomalien.[1]

Epidemiologie

Es ist eine seltene autosomal dominante Erkrankung, aber die Mehrzahl der Fälle tritt de novo auf.

  • Die geschätzte Inzidenz von idiopathischer infantiler Hyperkalzämie allein ist über einen Zeitraum von 20 Jahren konstant geblieben und liegt in Großbritannien bei etwa 18 Fällen pro Jahr - etwa 2 pro 100.000 Gesamtlebensgeburten.[2]
  • Eine Studie aus Norwegen berichtete von einer Prävalenz von 1: 7.500.[3]
  • Es gibt keine rassischen Vorlieben. Die Prävalenz bestimmter Merkmale kann jedoch je nach Bevölkerungsgruppe variieren. In Griechenland lebende Menschen haben zum Beispiel eine geringere Rate von Herz-Kreislauf-Anomalien.[4]
  • Die Deletion ist bei Männern und Frauen gleichermaßen verbreitet. Bei Männern kann es zu einer stärkeren Schwere und zu einem früheren Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen kommen.[5]

Genetik

Infantile Hyperkalzämie ist ein zusammenhängendes Gendeletionssyndrom, das durch hemizygote Deletion von 1,5 bis 1,8 Mb auf Chromosom 7q11.23 verursacht wird.[6]

Der betroffene Bereich des Chromosoms ist als kritischer Bereich des Williams-Beuren-Syndroms (WBSCR) bekannt und umfasst das Elastingen (ELN). Bei über 99% der Personen mit klinischer Diagnose einer infantilen Hyperkalzämie besteht diese kontinuierliche Gendeletion, die durch Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) und / oder Deletion / Duplikationstests nachgewiesen werden kann.

Funktionen präsentieren

Klinische Manifestationen einer infantilen Hyperkalzämie sind von Geburt bis zum Erwachsenenalter offensichtlich.[7]

Der WS-Phänotyp ist variabel und es ist kein einzelnes klinisches Merkmal erforderlich, um die Diagnose zu stellen. Es sollte bei Personen mit folgenden Befunden vermutet werden:[1]

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Elastin-Arteriopathie):
    • Supravalvuläre Aortenstenose (SVAS) ist die häufigste und klinisch signifikanteste Erkrankung, die bei 75% der Personen auftritt.
    • Die periphere pulmonische Stenose (PPS) ist im Säuglingsalter üblich, obgleich jede Arterie betroffen sein kann.
  • Markante Fazies:
    • Breite Stirn, bitemporale Verengung, periorbitaler Fülle.
    • Sternblende, Strabismus.
    • Kurze Nase mit breiter Nasenspitze.
    • Langes Philtrum, breiter Mund mit dickem Vermilion der Ober- und Unterlippe.
  • Bindegewebsauffälligkeiten:
    • Heisere Stimme, Leisten- / Nabelhernie.
    • Darm- / Blasendivertikel, rektaler Prolaps.
    • Gelenkbegrenzung oder Schlaffheit und weiche Haut.
  • Beschränkter Intellekt:
    • Die meisten Patienten haben eine geistige Behinderung von leicht bis schwer.
    • Einige Personen haben normale Intelligenz.
  • Spezifisches kognitives Profil:
    • Stärke - verbales Kurzzeitgedächtnis und Sprache.
    • Sehr schlechte visuelle räumliche Konstruktion.
  • Einzigartige Persönlichkeit:
    • Übermäßig freundlich und einfühlsam mit übermäßiger Geselligkeit.[8]
    • Generalisierte Angstzustände, spezifische Phobien und Aufmerksamkeitsdefizit.
  • Wachstumsanomalien:
    • Pränatale Wachstumsschwäche mit Gedeihstörung im Säuglingsalter.
    • Die Geschwindigkeit des linearen Wachstums ist geringer als normal, was zu Minderwuchs führt.
  • Endokrine Anomalien:
    • Idiopathische Hyperkalzämie und Hyperkalzurie.
    • Hypothyreose und frühe Pubertät.

Pränataldiagnostik

  • Bei Schwangerschaften mit einem Risiko für infantile Hyperkalzämie kann der FISH-Test zum Nachweis der WBSCR-Deletion in fötalen Zellen verwendet werden, die durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese erhalten werden.
  • Bei Schwangerschaften, bei denen nicht bekannt ist, dass sie ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkalzämie beim Säugling haben, sind Tests vor der Geburt möglich, werden jedoch selten angewendet.

Diagnose

  • Molekulargenetische Tests, bei denen eine WBSCR-Deletion festgestellt wird, sollten bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf infantile Hyperkalzämie besteht. Die Optionen umfassen FISH- oder Lösch- / Duplikationsanalyse.
  • Multiplex-Ligations-abhängige Sondenamplifikation (MLPA) wurde kürzlich als wirksame Methode zum Nachweis der WBSCR-Deletion beschrieben.[9]
  • Zusätzlich sollten eine Routine-Chromosomenanalyse und ein Microarray durchgeführt werden.

Verwaltung

Sobald die Diagnose einer infantilen Hyperkalzämie gestellt wurde, sollte eine umfassende Bewertung durchgeführt werden, um die betroffenen Systeme zu definieren und das medizinische Management zu steuern.[1]Das beinhaltet:

    • Körperliche und neurologische Untersuchung mit Entwicklungsbewertung.
    • Herzbewertung einschließlich EKG und Echokardiogramm.
    • Urinuntersuchung einschließlich Ultraschall der Blasen- und Nierenfunktion sowie Nierenfunktionstests.
    • Kalzium im Serum und Kalzium im Harn: Kreatinin-Verhältnis.
    • TFTs.
    • Augenärztliche und audiologische Bewertung.

Idealerweise sollte ein multidisziplinäres Team eingebunden werden.

Allgemeine Maßnahmen

  • Dazu gehören Frühinterventionsprogramme, Bildungsprogramme und Berufsausbildung. Der Zugang zu Sprech- / Sprach-, körperlichen, beruflichen und sensorischen Integrationstherapien ist ebenfalls vorteilhaft.
  • Kleinkinder profitieren oft von einer Fütterungstherapie.
  • Die psychologische und psychiatrische Bewertung sollte die Therapie für den Einzelnen anleiten.
  • Die Überweisung an einen Nephrologen ist für die Behandlung von Nephrokalzinose und persistierender Hyperkalzämie und / oder Hyperkalzurie erforderlich.

Pharmakologische

  • Verhaltensberatung und Psychopharmaka werden häufig zur Behandlung von Verhaltensproblemen eingesetzt, insbesondere bei Aufmerksamkeitsstörungen, Hyperaktivitätsstörungen und Angstzuständen.
  • Die Behandlung von Hyperkalzämie kann eine Modifikation der Ernährung, orale Kortikosteroide und / oder intravenöses Pamidronat umfassen.[10]
  • Kinder sollten keine Multivitamine erhalten, da alle pädiatrischen Multivitaminpräparate Vitamin D enthalten.

Chirurgisch

  • Bei einer supravalvulären Aortenstenose kann bei 20-30% der Patienten eine Operation erforderlich sein.[11]
  • Eine chirurgische Behandlung von Mitralklappeninsuffizienz oder Nierenarterienstenose kann erforderlich sein.

Laufendes Management

  • Die Überwachung umfasst jährlich: medizinische Beurteilung, Sichtprüfung, Blutdruckmessung, Berechnung des Kalzium: Kreatin-Verhältnisses in einem Random-Urintest und Urinanalyse.[1]
  • Weitere periodische Auswertungen während der Kindheit umfassen: Serumkonzentration von Calcium, Schilddrüsenfunktion, Hör- und Nieren- und Blasenuntersuchung.
  • Regelmäßige Auswertungen während des Erwachsenenalters umfassen: Glukosetoleranz, Herzbewertung für Mitralklappenprolaps, Aorteninsuffizienz und arterielle Stenose sowie ophthalmologische Beurteilung für Katarakte.

Prognose[12]

  • Patienten mit infantiler Hyperkalzämie benötigen eine lebenslange medizinische Behandlung.
  • Im Kleinkindalter treten Koliken, Schlafstörungen, rezidivierende Ohrenentzündungen und Strabismus viel häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung, sodass der Arzt im ersten Lebensjahr zehn zusätzliche Besuche erhält.
  • Vorzeitige Vergrauung der Haare, Divertikulose, Diabetes mellitus und sensorineuraler Hörverlust treten im Jugendalter oder im jungen Erwachsenenalter auf.
  • Die meisten Erwachsenen mit infantiler Hyperkalzämie erfordern eine ständige Überwachung zu Hause und am Arbeitsplatz.
  • Das Bildungs- und Beschäftigungsniveau ist im Allgemeinen gering und die Selbsthilfefähigkeiten sind relativ gering.[13]
  • Herz-Kreislauf-Komplikationen sind die Haupttodesursache bei infantiler Hyperkalzämie.
  • Aortenstenose kann zu einer schweren Behinderung des linksventrikulären Ausflusses mit linksventrikulärem Versagen und gelegentlich zum plötzlichen Tod führen.

Genetische Beratung

  • Die infantile Hyperkalzämie wird autosomal dominant übertragen. Die meisten Fälle sind De-novo-Vorkommnisse; Gelegentlich wird jedoch eine Eltern-Kind-Übertragung beobachtet.
  • Da bei den Eltern keine klinischen Ergebnisse einer infantilen Hyperkalzämie vorliegen, ist ein FISH-Test der Eltern nicht gerechtfertigt.
  • Wenn die Eltern klinisch nicht betroffen sind, ist das Risiko, einen weiteren Geschwister mit infantiler Hyperkalzämie zu bekommen, gering, während bei einem Elternteil das Risiko 50% beträgt.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • Williams-Syndrom-Vereinigung

  1. Morris CA et al; Williams-Syndrom SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universität Washington, Seattle 1993-2015. 1999 Apr 09 [aktualisiert am 13. Juni 2013].

  2. Martin ND, Snodgrass GJ, Cohen RD; Idiopathische infantile Hyperkalzämie - ein fortdauerndes Rätsel. Arch Dis Kind. Juli 59 (1984), 605-13.

  3. Stromme P, Bjornstad PG, Ramstad K; Prävalenzschätzung des Williams-Syndroms. J Child Neurol. 2002 Apr17 (4): 269–71.

  4. Amenta S., Sofocleous C., Kolialexi A., et al; Klinische Manifestationen und molekulare Untersuchung von 50 Patienten mit Williams-Syndrom in der griechischen Bevölkerung. Pediatr Res. 2005 Jun57 ​​(6): 789-95. Epub 2005 17. März

  5. Sadler LS, Pober BR, Grandinetti A, et al; Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim Williams-Syndrom. J Pediatr. Dec139 (6), 849-53, 2001.

  6. Williams-Beuren-Syndrom, WBS (infantile Hyperkalzämie); Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  7. Morris CA, Demsey SA, Leonard CO, et al; Naturgeschichte des Williams-Syndroms: körperliche Merkmale. J Pediatr. 1988, Aug. 113 (2): 318-26.

  8. Zitzer-Comfort C, Doyle T, Masataka N, et al; Natur und Pflege: Williams-Syndrom in allen Kulturen. Dev Sci. November 10 (6): 755–62.

  9. Honjo RS, Dutra RL, Furusawa EA et al; Williams-Beuren-Syndrom: Eine klinische Studie mit 55 brasilianischen Patienten und der diagnostische Einsatz von MLPA. Biomed Res Int. 20152015: 903175. Doi: 10.1155 / 2015/903175. Epub 2015 18. Mai

  10. Cagle AP, Waguespack SG, Buckingham, BA, et al; Schwere infantile Hyperkalzämie im Zusammenhang mit dem Williams-Syndrom wurde erfolgreich mit intravenös verabreichtem Pamidronat behandelt. Pädiatrie. Oktober 1994 (4): 1091 & ndash; 5.

  11. Collins RT 2nd, Kaplan P., Somes GW, et al; Langzeitergebnisse von Patienten mit kardiovaskulären Anomalien und Williams-Syndrom. Am J Cardiol. März 15105 (6), 874-8. Doi: 10.1016 / j.amjcard.2009.10.069.

  12. Pober BR; Williams-Beuren-Syndrom. N Engl J Med. 2010 Jan 21362 (3): 239–52. doi: 10.1056 / NEJMra0903074.

  13. Howlin P, Udwin O.; Ergebnisse im Erwachsenenalter für Menschen mit Williams-Syndrom. Ergebnisse einer Umfrage unter 239 Familien. J Intellekt Disabil Res. 2006, Februar 50 (Pt 2): 151–60.

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