Gaucher-Krankheit
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Gaucher-Krankheit

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Gaucher-Krankheit

  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Komplikationen
  • Prognose

Synonyme: Glucocerebrosidase-Mangel, saurer Beta-Glucosidase-Mangel

Die Gaucher-Krankheit ist die häufigste lysosomale Speicherkrankheit und wird durch unzureichende Aktivität des lysosomalen Enzyms saure Beta-Glucosidase (Glucocerebrosidase) verursacht, was zur Ablagerung von Glucocerebrosid in Zellen des Makrophagen-Monozyten-Systems führt.[1]

  • Ein Mangel an saurer Beta-Glucocerebrosidase verursacht eine weit verbreitete Anhäufung von mit Glucosylceramid beladenen Makrophagen.
  • Die Anhäufung von Glucosylceramid ist weit verbreitet und umfasst Knochenmark, Leber, Milz und Lunge. Das Zentralnervensystem (ZNS) tritt nur bei Patienten mit Krankheitstyp 2 (akut neuronopathisch) und Typ 3 (chronisch neuronopathisch)-Gaucher-Krankheit auf.[2] Es gibt drei klinische Subtypen:
    • Typ 1 - Erwachsene oder nichtneuronopathische Form:
      • Oft in der Kindheit mit Hepatosplenomegalie, Panzytopenie und Skeletterkrankungen.
      • Die Schwere der Typ-1-Gaucher-Krankheit ist äußerst unterschiedlich. Einige Patienten zeigen im Kindesalter praktisch alle Komplikationen der Gaucher-Krankheit, während andere Patienten im achten Jahrzehnt asymptomatisch sind.
      • Patienten, bei denen in den ersten fünf Lebensjahren diagnostiziert wurde, sind häufig nichtjüdisch und haben typischerweise einen bösartigeren Krankheitsverlauf.[2]
    • Typ 2 (selten) - infantile Form (akut neuronopathisch). Dies führt zu einer schnell fortschreitenden neuroviszeralen Speicherkrankheit und zum Tod im Säuglingsalter.[3]
    • Typ 3 - juvenile oder norrbottnische Form (chronische oder subakute Neuronopathie). Dies ist eine weniger schnell fortschreitende neuroviszeraliale Speicherkrankheit, die im Kindesalter oder im frühen Erwachsenenalter zum Tod führt.[4]

Epidemiologie

  • Alle drei Untertypen werden als autosomal-rezessive Merkmale vererbt.
  • Die Gesamthäufigkeit der Gaucher-Krankheit-Varianten liegt bei etwa 1: 40.000 bis 1: 50.000 Lebendgeburten.[1]
  • Die Gaucher-Krankheit Typ 1 tritt häufig bei Juden osteuropäischer Herkunft auf; Die Trägerfrequenz bei diesen Individuen beträgt ungefähr 1: 15, wohingegen die Krankheitshäufigkeit sogar 1: 855 beträgt.[5]
  • Viele Typ 1-Betroffene kommen nie in ärztliche Behandlung, was zu einer Unterschätzung der Häufigkeit beiträgt.
  • Neuronopathische Formen (Typen 2 und 3) sind die seltensten Varianten der Gaucher-Krankheit mit einer geschätzten Häufigkeit von weniger als 1 von 100.000 Lebendgeburten.

Präsentation[6, 7]

Typ-1-Gaucher-Krankheit

  • Kann bei chronischer Erschöpfung, Hepatomegalie, Splenomegalie (kann massiv werden) und Knochenbeteiligung (Knochenschmerzen aufgrund von Knocheninfarkten oder pathologischen Frakturen aufgrund von Osteopenie) auftreten und kann leicht verletzen oder bei Nasenbluten, Blutergüssen und Petechien (aufgrund von Thrombozytopenie) auftreten.
  • Bei Patienten mit massiver Organomegalie treten gelegentlich Kleinwuchs und Verschwendung auf.
  • Gelegentlich vorhanden bei pulmonaler Infiltration oder portaler Hypertonie.

Typ-2-Gaucher-Krankheit

  • Geschenke im Säuglingsalter mit verstärktem Tonus, Strabismus und Organomegalie. Gedeihstörungen und Stridor (wegen Laryngospasmus) sind ebenfalls üblich.
  • Schneller neurodegenerativer Verlauf mit starker viszeraler Beteiligung und Tod (meist durch Atemprobleme verursacht) in den ersten zwei Lebensjahren.

Typ-3-Gaucher-Krankheit

  • Geschenke im Säuglingsalter oder in der Kindheit. Neben Organomegalie und Knochenbeteiligung ist auch eine neurologische Beteiligung vorhanden, einschließlich Entwicklungsverzögerung und abnorme neurologische Befunde - z. B. erhöhte Sehnenreflexe.
  • Es wurde weiter als Typ 3a (mit progressiver Myotonie und Demenz) und Typ 3b (mit isolierter supranukleärer Blickparese) klassifiziert, basierend auf dem Ausmaß der neurologischen Beteiligung.

Differenzialdiagnose

  • Jede andere Ursache für Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Knochenschmerzen und Osteopenie (Typ 1).
  • Jede andere Ursache für die Verzögerung der Entwicklung des Nervensystems (Typen 2 und 3).

Untersuchungen

Allgemeine Beurteilung

  • EBK und Differential (Bewertung des Panzytopeniegrades); LFTs (geringfügige Erhöhungen der Leberenzyme sind üblich, Ikterus ist jedoch ein schlechter prognostischer Indikator).
  • Mithilfe der Radiologie des Skeletts können Skelettmanifestationen der Gaucher-Krankheit nachgewiesen und bewertet werden. CXR zur Beurteilung von Lungenmanifestationen.
  • Ultrasonographie des Bauches: Ausmaß der Organomegalie bestimmen.
  • MRT-Scans bestimmen genauer die Größe und die Beteiligung der Organe.
  • Patienten mit neuronopathischen Formen benötigen außerdem eine MRT-Untersuchung des Gehirns, ein Elektroenzephalogramm (EEG) und diagnostische Reaktionen, die vom Hirnstamm ausgelöst werden.
  • Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA): Untersuchung der Osteopenie.

Diagnose

  • Saure Beta-Glucosidase-Aktivität: Diese kann in peripheren Blutleukozyten oder in kultivierten Hautfibroblasten gemessen werden, um die Diagnose zu bestätigen.[1] Heterozygoten haben eine halbnormale Enzymaktivität, es besteht jedoch eine Überschneidung mit den nicht betroffenen Kontrollen.
  • Saure Beta-Glucosidase-Genotypisierung: Die molekulare Diagnose kann hilfreich sein, vor allem bei Ashkenazi-Patienten, bei denen vier Mutationen (N370S, 84GG, L444P, IVS2 + 1) im sauren Beta-Glucosidase-Gen für fast 97% der Krankheitsallele verantwortlich sind.
  • Knochenmarksaspiration: Die Diagnose kann durch das Auffinden klassischer, mit Glykolipid beladener Makrophagen (Gaucher-Zellen) vorgeschlagen werden. Dies ist jetzt nicht der erste diagnostische Test, da der Blutenzymtest empfindlich, spezifisch und weniger invasiv ist.

Pränataldiagnostik

  • Personen mit aschkenasischer jüdischer Abstammung werden untersucht, um Paare zu ermitteln, bei denen das Risiko besteht, dass ein Kind an der Gaucher-Krankheit erkrankt ist.

Verwaltung[6, 8]

Zu den Verwaltungsoptionen gehören die Enzymersatztherapie (ERT) und die Substratreduktionstherapie (SRT), obwohl (in seltenen Fällen) eine Knochenmarktransplantation und Gentherapie eingesetzt wurde. Die Behandlung umfasst auch die Behandlung von Komplikationen wie Anämie, Thrombozytopenie, Blutungsneigung, Skeletterkrankungen, Leber- oder Lungenbefall und Organomegalie.

Es stehen drei verschiedene rekombinante humane Enzyme zur Verfügung: Imiglucerase, Velaglucerase alfa und Taliglucerase alfa. Die Verbesserung des Knochenmarks und des Knochenskeletts als Reaktion auf die ERT erfolgt langsamer als die viszeralen und hämatologischen Reaktionen. Die Erhöhung der Knochendichte als Reaktion auf ERT kann bis zu acht Jahre dauern. Pathologische Schäden wie Osteonekrose, Knocheninfarkte und Frakturen sind eindeutig irreversibel. Bisphosphonate können die Knochendichte erhöhen und Komplikationen verhindern. Eine unterstützende Behandlung von Knochenschmerzen oder Knochenkrisen ist häufig erforderlich, und bei pathologischen Frakturen oder Osteonekrosen kann eine orthopädische Operation erforderlich sein.

Die Substratsynthesehemmungstherapie ist ein alternativer Ansatz, der auf der reduzierten Synthese von Glucosylceramid basiert, indem das entsprechende synthetische Enzym (Glucosylceramidsynthase) inhibiert wird. Miglustat wurde 2002 für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit zugelassen. Nachteilige Auswirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Miglustat schränkten jedoch die Akzeptanz ein. Eliglustat ist ein neuer Wirkstoff mit einem besseren Sicherheitsprofil und einer höheren Wirksamkeit als Miglustat.

Die Knochenmarktransplantation kann eine wirksame Behandlung für die neurologische Progression bei dieser Erkrankung sein. Es gibt jedoch eine signifikante Morbidität und Mortalität und wird daher derzeit nicht zur Behandlung der neuronopathischen Gaucher-Krankheit empfohlen. Die Gentherapie könnte in Zukunft die Möglichkeit einer definitiven Therapie bieten.[1]

Komplikationen[7, 8]

  • Avaskuläre Nekrose der Hüft- und Knochenkrise (sekundär bei Infarkten).
  • Milzruptur (aus Trauma).
  • Zirrhose - selten.
  • In seltenen Fällen kann eine pulmonale Infiltration durch Gaucher-Zellen zu einer offensichtlichen Lungenerkrankung führen.
  • Hämatologische Anomalien sind häufig - z. B. Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie.
  • Immunologische Abnormalitäten sind ebenfalls üblich - z. B. Hyperagammaglobulinämie, T-Lymphozytenmangel in der Milz und beeinträchtigte Neutrophilen-Chemotaxis.

Prognose[7, 8]

  • Typ 1: sehr unterschiedlicher Schweregrad der Erkrankung.
  • Typ 2 (akut neuronopathisch): Im Kindesalter rascher zum Tod.
  • Typ 3 (subakute Neuronopathie): Weniger rasch fortschreitende neuroviszeraliale Beteiligung, die im Kindesalter oder im frühen Erwachsenenalter zum Tod führt.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Grabowski GA; Phänotyp, Diagnose und Behandlung der Gaucher-Krankheit. Lanzette. 2008 Oct 4372 (9645): 1263-71.

  2. Gaucher-Krankheit, Typ I; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  3. Gaucher-Krankheit, Typ II; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  4. Gaucher-Krankheit, Typ III; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

  5. Fuller M, Meikle PJ, Hopwood JJ; Epidemiologie lysosomaler Speicherkrankheiten: ein Überblick. 2006.

  6. Linari S, Castaman G; Klinische Manifestationen und Management der Gaucher-Krankheit. Clin Cases Miner Bone Metab. Mai-12. August 2015 (2): 157–64. Doi: 10.11138 / ccmbm / 2015.12.2.157. Epub 2015 26. Oktober

  7. Huang WJ, Zhang X, Chen WW; Gaucher-Krankheit: eine lysosomale neurodegenerative Erkrankung. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Apr 19 (7): 1219 & ndash; 26.

  8. Nagral A; Gaucher-Krankheit. J Clin Exp Hepatol. 2014 März 4 (1): 37-50. Doi: 10.1016 / j.jceh.2014.02.005. Epub 2014 21. April

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