Erbliche Hämochromatose

Erbliche Hämochromatose

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Erbliche Hämochromatose

  • Ätiologie und Epidemiologie
  • Präsentation
  • Screening
  • Untersuchungen und Diagnose
  • Differenzialdiagnose
  • Verwaltung
  • Prognose

Synonyme: genetische Hämochromatose, HLA-gebundene Hämochromatose, Bronzendiabetes

Die hereditäre Hämochromatose (HHC) ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mit einem Mangel des Eisenregulationshormons Hepcidin zusammenhängen. HHC ist eine autosomal-rezessive genetische Erkrankung, bei der eine erhöhte Darmabsorption von Eisen eine Anhäufung in Geweben, insbesondere in der Leber, verursacht, die zu Organschäden führen können. Andere Organe, die von Eisenablagerungen betroffen sein können, sind Bauchspeicheldrüse, Gelenke, Herz, Haut und Gonaden.

Leberfibrose, Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom sind die schwerwiegendsten Komplikationen der Eisenüberladung. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung ist daher unerlässlich.[1]

Ätiologie und Epidemiologie[2]

Defekte des HFE-Gens (auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 lokalisiert) verursachen die Mehrzahl der Fälle von erblicher Hämochromatose, die daher häufig als HFE-Hämochromatose (HFE-HC) bezeichnet wird. HFE war das einzige bekannte Gen, das mit Hämochromatose assoziiert ist, es ist jedoch bekannt, dass es andere genetische Assoziationen gibt.

Eine systematische Übersicht hat gezeigt, dass etwa 0,4% der Menschen nordeuropäischer Abstammung die genetische Mutation aufweisen, die das Risiko einer Hämochromatose erhöht, die klinische Penetranz der Mutation jedoch viel niedriger ist als die genetische Prävalenz.[3]

Die bekannten Mutationen des HFE-Gens sind C282Y und H63D. Die C282Y-Mutation tritt am häufigsten in weißen Populationen auf.[4]Die Prävalenz von C282Y-Homozygotie in einer Meta-Analyse von 2.802 Hämochromatose-Patienten europäischer Abstammung betrug 80,6%. HHC ist eine relativ häufige genetische Störung in nordeuropäischen Bevölkerungen und wird wahrscheinlich zu wenig diagnostiziert.[3]

Die Hämochromatose wird autosomal-rezessiv vererbt, das klinische Bild ist jedoch komplexer, da die Expression (Penetranz) des Gens variiert. Dies bedeutet, dass nicht jeder, der homozygot für HHC-Gene ist, eine klinische Erkrankung entwickelt. Die Variation der Genexpression kann auf andere Faktoren zurückzuführen sein, die die Eisenansammlung beeinflussen.

Andere Arten der erblichen Hämochromatose:

  • Es gibt seltenere Formen der erblichen Hämochromatose, bei denen Patienten "klassische" klinische Merkmale der Hämochromatose aufweisen, jedoch keine Mutationen im HFE-Gen vorliegen.
  • Die juvenile Hämochromatose ist eine vererbte Erkrankung, bei der im zweiten oder dritten Jahrzehnt ein klinischer Beginn auftritt. Das verantwortliche Gen befindet sich wahrscheinlich auf Chromosom 1.
  • Die Eisenüberladung in Afrika ist ein Syndrom, das ursprünglich dem Trinken von in Eisenbehälter gebrauten Biers zugeschrieben wird. Es wurde jedoch ein genetischer Einfluss festgestellt.
  • Neugeborene Hämochromatose ist eine Erkrankung akuter Leberschäden mit Eisenansammlung. Dies schließt eine schwere Eisenüberladung aus unbekannten Gründen bei Neugeborenen ein.

Präsentation

  • Eine frühzeitige Diagnose ist schwierig, da HHC oft bis zu einem späten Krankheitsstadium asymptomatisch ist. Die Symptome beginnen bei Männern im Alter zwischen 40 und 60 Jahren und bei Frauen nach den Wechseljahren.[5]
  • Die ersten Symptome sind in der Regel vage und unspezifisch - z. B. Müdigkeit, Schwäche, Arthropathie, die verschiedene Gelenke betrifft, unspezifische Bauchprobleme, erektile Dysfunktion und Herzprobleme.[3]
  • HHC kann zufällig diagnostiziert werden, z. B. nach abnormalem Serumferritin oder LFTs.
  • Zu den Symptomen einer fortgeschrittenen Erkrankung gehören Diabetes, Hautrötung, Hepatomegalie und Arthropathie, insbesondere des zweiten und dritten Metacarpophalangealgelenks.[3] Weitere Merkmale der fortgeschrittenen Krankheit sind:
    • Impotenz, Amenorrhoe oder Hypogonadismus.
    • Zirrhose.
    • Diabetes Mellitus.
    • Herzerkrankung - Arrhythmien oder Kardiomyopathie.
    • Neurologische oder psychiatrische Symptome - Gedächtnisstörungen, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Depression.

Screening

Empfehlungen für Gentests:[2]

  • Allgemeinbevölkerung: Ein genetisches Screening auf HFE-HC wird nicht empfohlen, da die Krankheitsdurchdringung gering ist und nur bei wenigen C282Y-Homozygoten die Eisenüberladung fortschreitet.
  • HFE-Tests sollten bei Patienten mit ungeklärter chronischer Lebererkrankung in Betracht gezogen werden, die für eine erhöhte Transferrinsättigung vorgewählt sind.
  • HFE-Tests können bei Patienten in Betracht gezogen werden mit:
    • Porphyria cutanea tarda
    • Wohldefinierte Chondrocalcinose
    • Hepatozelluläres Karzinom
    • Diabetes Typ 1
  • Bei Patienten mit unerklärlicher Arthritis oder Arthralgie oder Typ-2-Diabetes wird ein HFE-Test nicht empfohlen.

Geschwister von Patienten mit HFE-abhängigen HHC sollten sich einem Screening unterziehen, da sie eine Anfälligkeit von 25% haben. Serumferritin und Transferrinsättigung sollten bewertet werden. Idealerweise sollte die HFE-Mutationsanalyse nach entsprechender genetischer Beratung gefördert werden.

Untersuchungen und Diagnose

Dies beinhaltet die Bewertung von Eisenüberladung, Genetik und Organschäden. Diese Tests müssen sorgfältig interpretiert werden.

Erste Untersuchungen

  • Bewertung von Eisenspeichern:[2]
    • Patienten mit Verdacht auf Eisenüberladung sollten zunächst eine Messung der Nüchtern-Transferrinsättigung und des Serumferritins erhalten. Der genetische HFE-Test sollte nur bei Patienten mit erhöhter Transferrinsättigung durchgeführt werden.
    • Serumferritin ist der am weitesten verbreitete biochemische Test für Eisenüberladung. Serumferritin ist ein sehr empfindlicher Test für Eisenüberladung bei Hämochromatose, und normale Serumkonzentrationen schließen Eisenüberladung im Wesentlichen aus.
    • Ferritin weist jedoch eine geringe Spezifität auf, da erhöhte Werte das Ergebnis einer Reihe entzündlicher, metabolischer und neoplastischer Zustände sein können, wie Diabetes mellitus, Alkoholkonsum und hepatozelluläre oder andere Zellnekrosen.
    • Die Serumeisenkonzentration und die Transferrinsättigung spiegeln nicht quantitativ die Eisenspeicher des Körpers wider und sollten daher nicht allein als Marker für die Eisenüberladung des Gewebes verwendet werden.
  • Tests zum Ausschluss gängiger Ursachen für Hyperferritinämie: Entzündungen (CRP-Check), chronischer Alkoholkonsum, Leberzellnekrose (Alaninaminotransferase), metabolisches Syndrom (Blutdruck, BMI, Triglyceride, Glukose), Anämie (Hämoglobin, mittleres Zellvolumen und weitere Tests abhängig) auf ethnischen Hintergrund (z. B. Tests auf Sichelzellkrankheit).[3]
  • LFTs.
  • Je nach klinischer Situation können andere Tests, einschließlich endokriner Untersuchungen, angezeigt sein.
  • Untersuchungen zu anderen Ursachen für eine abnormale Leberfunktion (z. B. Hepatitis-Serologie) können relevant sein.

Weitere Untersuchungen

  • Gentest:[2]
    • HFE-Tests für den C282Y- und den H63D-Polymorphismus sollten bei allen Patienten mit ansonsten nicht geklärtem erhöhtem Serumferritin und erhöhter Transferrinsättigung durchgeführt werden.
    • C282Y-Homozygotie ist für die Diagnose von HFE-HC erforderlich, wenn die Eisenspeicher erhöht werden.
    • Die Diagnose einer HFE-Hämochromatose sollte nicht allein auf der C282Y-Homozygosität beruhen, sondern erfordert den Nachweis erhöhter Eisenspeicher.
  • Leber Biopsie:
    • Bei homozygoten C282Y-Patienten mit erhöhten Eisenspeichern ist eine Leberbiopsie zur Diagnose einer Hämochromatose nicht mehr erforderlich.[2]
    • Es ist jetzt selten erforderlich, da Gentests auf HFE-Mutationen bei Kaukasiern bei der Diagnose von Hämochromatose sehr zuverlässig sind und die Mehrheit der Patienten mit Hämochromatose jetzt frühzeitig diagnostiziert wird, lange bevor dauerhafte Gewebeschäden auftreten.[6]
    • Eine Leberbiopsie kann noch angezeigt sein, z. B. um zu zeigen, ob die Eisenspeicher erhöht sind oder nicht, und bei der Beurteilung der Leberfibrose.[2] Eine große amerikanische Studie fand heraus, dass Leberfibrose und Leberzirrhose ohne Symptome existieren können.[7]
  • Die MRI kann nützlich sein, um den Eisenüberschuss in der Leber nachzuweisen und zu quantifizieren, und sie kann auch dazu beitragen, die heterogene Verteilung von Eisen in der Leber zu erkennen, das Parenchym von der mesenchymalen Eisenüberladung zu unterscheiden und kleine eisenfreie neoplastische Läsionen nachzuweisen.[2]

Interpretation der genetischen Tests[5, 8]

  • C282Y Homozygot - die meisten werden Eisen ansammeln; Nur eine Minderheit entwickelt Symptome. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.
  • "Heterozygote Verbindung" (C282Y mit H63D) - die meisten haben normale Eisenwerte. Moderate Eisenüberladung kann sich entwickeln. Eine starke Eisenüberladung kann auftreten, wenn andere Risikofaktoren vorliegen, z. B. Alkoholismus oder Virushepatitis.
  • H63D-Homozygot - die meisten haben normale Eisenwerte. Bei einigen kann es zu einer Eisenüberladung kommen - dies kann von anderen Risikofaktoren abhängen.
  • C282-Heterozygote - etwa 10% der Weißen haben diesen Genotyp; Die meisten haben normale Eisenwerte. In seltenen Fällen kann eine signifikante Eisenüberladung auftreten (möglicherweise aufgrund eines anderen unbekannten Hämochromatose-Gens).[8]
  • H63D-Heterozygote - etwa 20% der Weißen haben diesen Genotyp; Eisenüberladung ist unwahrscheinlich und wenn sie gefunden wird, sollten andere Ursachen in Betracht gezogen werden.
  • Keine HFE-Mutation - Der Patient könnte immer noch HHC von einem nicht erkannten Gen haben (etwa 5% der britischen HHC-Patienten). Die Diagnose basiert auf Eisenuntersuchungen, Leberbiopsien und anderen Ursachen.

Differenzialdiagnose

Differentialdiagnose von HHC:[3]

  • HHC: HFE-assoziierter HHC (Typ 1), C282Y-Homozygosität, C282Y / H63D-Verbindungsheterozygosität.
  • Andere HFE-Gendefekte: Nicht-HFE-assoziierte HHC, Hämojuvelin-Gendefekt, Hepcidin-Gendefekt, Transferrinrezeptor-2-Gendefekt, Ferroportin-Gendefekt.
  • Andere erbliche Formen der Hämochromatose: Hereditäres H-Ferritin-Katarakt-Syndrom, Mangel an Hämoxygenase, neonatale Eisenüberladung, Aceruloplasminämie, kongenitale Atransferrinämie oder Hypotransferrinämie, zweiwertiger Metalltransporter 1-Gendefekt.
  • Sekundäre Eisenüberladung:
    • Eisenladeanämien.
    • Ineffektive Erythropoese.
    • Thalassämische Syndrome.
    • Sideroblastische Anämie
    • Myelodysplastisches Syndrom.
    • Angeborene dyserythropoetische Anämie.
    • Parenterale Eisenüberladung (einschließlich mehrfacher Bluttransfusionen).
  • Andere Diagnosen: metabolisches Syndrom, Übergewicht, Bluthochdruck, Insulinresistenz.
  • Drogentoxizität.
  • Chronische Hämodialyse
  • Chronische Lebererkrankung, Hepatitis, Alkoholmissbrauch, nichtalkoholische Steatohepatitis, Leberzirrhose.
  • Porphyria cutanea tarda.
  • Andere Arten der Hautpigmentierung - z. B. die Addison-Krankheit.
  • Andere Formen von Lebererkrankungen - die nebeneinander existieren oder dazu beitragen können.

Verwaltung[2]

  • Patienten mit HFE-HC und Anzeichen von Eisenüberschuss sollten mit Phlebotomie behandelt werden. Die Phlebotomie sollte wöchentlich oder alle zwei Wochen durch Entfernen von 400 bis 500 ml Blut (200 bis 250 mg Eisen) durchgeführt werden. Es wird empfohlen, vor und nach der Behandlung eine ausreichende Hydratation zu erreichen und 24 Stunden nach der Phlebotomie starke körperliche Aktivität zu vermeiden.
  • C282Y-Homozygoten ohne Nachweis einer Eisenüberladung könnten jährlich überwacht und die Behandlung eingeleitet werden, wenn das Ferritin über den Normalwert steigt.
  • Vor Beginn der Phlebotomie sollten Patienten mit HFE-HC auf Komplikationen (einschließlich Diabetes mellitus, Gelenkerkrankungen, endokriner Mangel (Hypothyreose), Herzversagen, Porphyrie cutanea tarda und Osteoporose) untersucht werden, die unabhängig davon behandelt werden sollten, ob HC behandelt wird oder nicht ist die zugrunde liegende Ursache und ob es während der Phlebotomie zu einer symptomatischen Linderung oder Verbesserung kommt.
  • Um das Risiko zusätzlicher Komplikationen zu minimieren, können Patienten mit HFE-HC bei Eisenüberladung gegen Hepatitis A und B immunisiert werden.
  • Lebertransplantation:
    • Eine hepatische Dekompensation mit Aszites, spontane bakterielle Peritonitis, Enzephalopathie, Varizenblutung und frühe Bildung von kleinen Tumoren kann eine Beurteilung der Lebertransplantation erfordern.
    • Frühe Berichte über das Ergebnis von HFE-HC nach Lebertransplantation von HFE-HC haben gezeigt, dass die Überlebensrate niedriger sein kann als in anderen Gruppen. Die Überlebensrate von Transplantationspatienten liegt nach einem Jahr bei rund 64% und nach fünf Jahren bei 34%.[2]

Überwachung[3]

  • Serumferritin ist die Hauptuntersuchung, da es mit Symptomen und dem Risiko von Komplikationen korreliert.
  • Wenn Serumferritin weniger als 1000 μg / L beträgt, liegt das Risiko einer schweren Leberschädigung unter 1%. Serumferritinspiegel über 1000 μg / l sind aufgrund des Zirrhoserisikos eine Indikation für eine Leberbiopsie.
  • Wenn eine Leberbiopsie eine Zirrhose zeigt, ist ein periodisches Screening auf das hepatozelluläre Karzinom mittels Echographie oder Kernspintomographie unerlässlich.

Schwangerschaft

  • Schwangere Frauen mit HFE-assoziierten HC sollten nicht routinemäßig Eisenpräparate erhalten.
  • Serumferritin sollte überwacht werden.
  • Eisenmangel sollte gemäß den für die Schwangerschaft üblichen Richtlinien behandelt werden.
  • Wenn das Ferritin hoch ist, sollte die therapeutische Phlebotomie bis zum Ende der Schwangerschaft zurückgestellt werden, es sei denn, es liegen Herz- oder Leberprobleme vor. In diesem Fall sollte der geeignete Facharzt in die Diskussion der positiven und negativen Auswirkungen der Behandlung einbezogen werden.

Diät

  • Die Einhaltung der Phlebotomie verhindert Eisenüberladung.
  • Eisenhaltige Vitaminpräparate und eisenergänzende Lebensmittel wie Frühstückscerealien sollten vermieden werden. Die Einhaltung der Phlebotomie verhindert Eisenüberladung.
  • Es wurde berichtet, dass das Trinken von Tee möglicherweise den Anstieg der Eisenspeicher bei HC-Patienten verringert, doch wurde dieser Befund nicht bestätigt.
  • Es wurde berichtet, dass Vitamin C bei Patienten mit Eisenüberladung potenziell toxisch ist. Ein einziger Fallbericht eines Patienten, bei dem Vitamin C die Herzfunktion negativ beeinflusst haben könnte, hat jedoch zu der Empfehlung geführt, dass es ratsam ist, die Einnahme von Vitamin C-Präparaten auf 500 mg / Tag zu begrenzen.[2]
  • Übermäßiger Alkoholkonsum führt bei HFE-HC zu einem erhöhten Leberschaden. Es gibt eine lineare Korrelation zwischen Alkoholkonsum und Serumeisenindices sowie einer erhöhten Eisenabsorption bei Alkoholikern.

Prognose[3]

  • C282Y-homozygote Patienten mit klinisch ermittelten HC haben ein erhöhtes Risiko, an einer Lebererkrankung und einem hepatozellulären Karzinom zu erkranken.
  • Eine Bevölkerungsscreening-Umfrage ergab, dass das absolute Risiko für Leberschäden bei homozygoten Männern etwa 5% und bei Frauen weniger als 1% beträgt. Patienten mit einer dieser Komplikationen haben eine verringerte Lebenserwartung.
  • Beobachtungsstudien von Patienten, die angemessen und rechtzeitig behandelt wurden, zeigen, dass die Gesamtmortalität nicht höher ist als in der Allgemeinbevölkerung.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  • Koura U, Horikawa S., Okabe M. et al; Erfolgreiche Behandlung der Hämochromatose mit renaler tubulärer Dysgenese bei einem Frühgeborenen. Clin Case Rep. 2015 Aug3 (8): 690-3. doi: 10.1002 / ccr3.306. Epub 2015 20. Juni

  • Barton JC, Barton JC; Autoimmunerkrankungen bei 235 Hämochromatose-Probanden mit HFE C282Y-Homozygosität und ihren Verwandten ersten Grades. J Immunol Res. 20152015: 453046. Doi: 10.1155 / 2015/453046. Epub 2015 4. Oktober

  • Die Hämochromatose-Gesellschaft

  1. Adams PC, Barton JC; Wie behandle ich Hämochromatose? Blut. Juli 22116 (3), 317-25. Epub 2010 22. März

  2. Management der HFE-Hämochromatose; Europäische Vereinigung für das Studium der Leber (April 2010)

  3. van Bokhoven MA, van Deursen CT, Swinkels DW; Diagnose und Behandlung der erblichen Hämochromatose. BMJ. 2011 Jan 19342: c7251. doi: 10.1136 / bmj.c7251.

  4. Crownover BK, Covey CJ; Hereditäre Hämochromatose. Bin Fam Arzt. Februar 187 (3), 183-90.

  5. Seckington R et al; HFE-assoziierte hereditäre Hämochromatose, Gene Reviews, 2015.

  6. Bassett ML, Hickman PE, Dahlstrom JE; Die sich verändernde Rolle der Leberbiopsie bei der Diagnose und dem Management von Hämochromatose. Pathologie. 2011 Aug43 (5): 433-9.

  7. McLaren GD, Gordeuk VR; Hereditäre Hämochromatose: Erkenntnisse aus der Hämochromatose- und Eisenüberlastungs-Studie (HEIRS). Hematology Am Soc Hematol Educ Programm. 2009: 195-206. doi: 10.1182 / asheducation-2009.1.195.

  8. Hämochromatose, Typ 1, HFE1; Mendelsche Erbschaft im Menschen (OMIM)

Hämatospermie

Vertebrobasilarer Verschluss und Vertebralarteriensyndrom