Angelman-Syndrom

Angelman-Syndrom

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Angelman-Syndrom

  • Genetik
  • Präsentation
  • Konsenskriterien für klinische Merkmale
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Verwaltung
  • Prognose

Dies ist eine seltene genetische Störung, die 1965 von dem englischen Arzt Harry Angelman (1915-1996) beschrieben wurde. Die Verhaltensmerkmale des Angelman-Syndroms (AS) umfassen ein fröhliches Auftreten, leicht provoziertes Lachen, kurze Aufmerksamkeitsspanne, hypermotorisches Verhalten, Mundgeräusche von Gegenständen, Schlafstörungen und eine Affinität für Wasser.

Genetik

  • AS wird durch einen Mangel an Expression des maternal vererbten UBE3A-Gens im Gehirn verursacht.
  • Dies kann folgende Ursachen haben:[1]
    • Deletion der AS-kritischen Region auf dem mütterlichen Chromosom 15q11-q13 (am häufigsten vorkommender Typ).
    • Paternal Uniparental Disomy (UPD) für Chromosom 15.
    • Ein Einprägungsfehler, der zu einem Ausdruck der mütterlichen Kopie von UBE3A führt.
    • Mutationen in der mütterlich vererbten Kopie von UBE3A.
  • UBE3A gehört zu einer kleinen Untergruppe menschlicher Gene, die eingeprägt werden. Dies bedeutet, dass es je nach Herkunftsland gewebespezifisch ausgedrückt wird.[2]
  • Im Gehirn wird das paternal abgeleitete UBE3A-Gen stummgeschaltet, und nur die mütterlich vererbte Kopie ist aktiv.
  • Es gibt jedoch eine Untergruppe von Patienten mit einer klinischen AS-Diagnose, für die keine Anomalien von UBE3A festgestellt werden können.[1]
  • In den meisten Fällen ist das Wiederauftreten extrem selten - weniger als 1%.
  • Einige Deletionen sind jedoch familiär und weisen ein Wiederholungsrisiko von 50% auf.
  • Wenn die UBE3A-Mutationen vom paternal erworbenen Allel der Mutter vererbt werden, beträgt das Rezidivrisiko ebenfalls 50%.[3]

Häufigkeit

  • Die Prävalenz liegt zwischen 1: 10.000 und 1: 40.000.[4]
  • Die Diagnose wird häufig im Alter von 3-7 Jahren gestellt, wenn die klinischen Merkmale und Verhaltensweisen offensichtlich werden.

Präsentation

Symptome

  • Der vorgeburtliche Verlauf und die Geburt sind normal.
  • Bei der Geburt ist der Kopfumfang normal und es gibt keine größeren Geburtsfehler.
  • Die Entwicklungsverzögerung liegt bei 6 Monaten.
  • Nach dem Erwerb kommt es zu einem Fortschritt nach vorne, ohne dass die Fertigkeiten verloren gehen.

Konsenskriterien für klinische Merkmale[5]

Konsistente Funktionen

Motorschilder

  • Funktionell starke Entwicklungsverzögerung.
  • Grossmotorische Meilensteine ​​verzögern sich:
    • Das Sitzen erfolgt um 12 Monate; Laufen bei 3-4 Jahren.
    • 10% gehen nicht.
  • Die Beine sind weit auseinander und die Füße sind flach und ausgestreckt.
  • Es gibt Bewegungsstörungen und Gleichgewichtsstörungen mit Ataxie und zitternde Bewegungen der Gliedmaßen.
  • Ab 6 Monaten gibt es Unruhe mit unregelmäßigen, groben Bewegungen, die das Gehen, Füttern und Greifen nach Gegenständen verhindern.
  • Es kann einen Zehenspaziergang oder einen leicht tänzelnden Gang geben.
  • Sie neigen dazu, sich beim Laufen nach vorne oder hinten zu neigen.

Kommunikation

  • Es gibt Sprachbeeinträchtigung mit keinem oder minimalem Gebrauch von Wörtern.
  • Empfängliche und nonverbale Kommunikationsfähigkeiten sind besser.
  • Selbst in den am höchsten funktionierenden Fällen entwickelt sich kein Gespräch.
  • Fälle, die durch UPD verursacht werden, sind klinisch weniger schwerwiegend mit einem Vokabular von bis zu 30 Wörtern.

Verhalten

  • Es gibt einzigartige Verhaltensweisen - eine Kombination aus Lachen und Lächeln, einem scheinbar glücklichen Auftreten und einer aufregbaren Persönlichkeit.
  • Lachen ist ein ausdrucksstarkes motorisches Ereignis, und die meisten Reize werden es erzeugen.
  • Handflattern ist üblich, ebenso wie hypermotorisches Verhalten und kurze Aufmerksamkeitsspanne, was die soziale Interaktion beeinträchtigt.
  • Bei älteren Kindern besteht die Tendenz zu kneifen, zu greifen und zu beißen.

Häufige Funktionen

Wachstum

  • Verzögertes überproportionales Wachstum des Kopfumfangs.
  • Absolute oder relative Mikrozephalie nach Alter 2 Jahre; 34-88% haben absolute Werte, die innerhalb des niedrigsten 2,5% -Zentils definiert sind.

Epilepsie

  • Epilepsie tritt in etwa 90% der Fälle auf und kann bei mehreren Anfällen auftreten, einschließlich des nicht-konvulsiven Status epilepticus.[6]
  • Anfälle sind oft hartnäckig und erfordern in der Regel antiepileptische Breitspektrum-Medikamente.
  • Die Elektroenzephalographie (EEG) zeigt eine hohe Amplitude, eine beidseitige Spitzen- und Wellenaktivität, die symmetrisch, synchron und monorhythmisch ist und eine langsame Wellenkomponente bei zwei Zyklen pro Sekunde aufweist.

Schlafen

  • Schlafstörungen sind ebenfalls häufig, häufig durch abnormale Schlaf-Wach-Zyklen gekennzeichnet.[6]
  • Die Schlafstörungen können auf abnormale Melatonin-Profile im Serum zurückzuführen sein.[7]
  • Schlafstörungen beeinträchtigen die Wachheit während des Tages nicht wesentlich.
  • Schlafprobleme lassen sich gewöhnlich durch die späte Kindheit verringern, wobei sich die Verbesserung im Jugendalter und im Erwachsenenalter fortsetzt.

Zugehörige Funktionen

Motor

  • Strabismus ist in 30-60% vorhanden.
  • Erhöhte Sehnenreflexe.
  • Beim Gehen erhobene, gebeugte Arme.
  • Probleme mit der Zunge stoßen und schlucken (was zu Problemen mit der Ernährung im Säuglingsalter führt).
  • Bewegungsstörungen sind bei AS-Patienten nahezu universell und treten meistens mit Ataxie und Tremor auf.[6]

Phänotyp

  • Hypopigmentierung der Augen und der Haut, in der Regel in Deletion-Fällen - sonnenempfindlich.
  • Vorstehender Unterkiefer mit weitem Mund und weit auseinander liegenden Zähnen.
  • Flaches Hinterhaupt

Verhalten

  • Häufiges sabbern
  • Übermäßiges Kauen / Schlucken.
  • Erhöhte Empfindlichkeit gegen Hitze und Faszination für Wasser.

Differenzialdiagnose

  • Es gibt mehrere Eigenschaften, die mit Autismus geteilt werden. Viele erhalten eine sekundäre Diagnose von Autismus. Kinder mit AS sind jedoch im Gegensatz zu typischen autistischen Altersgenossen tendenziell gesellig.
  • Es besteht eine erhebliche Überschneidung mit dem Rett-Syndrom.
  • Verschlucken und Probleme beim Füttern können Fälle mit Gedeihstörungen, Laktoseintoleranz oder gastroösophagealen Reflux zur Folge haben.

Untersuchungen

  • Das Gehirn ist bei CT- oder MRI-Untersuchungen strukturell normal. Bei Abnormalitäten handelt es sich jedoch in der Regel um eine leichte kortikale Atrophie und / oder eine leicht verringerte Myelinisierung.
  • In Gegenwart normaler chemischer, hämatologischer, metabolischer Tests und normaler Bildgebung des Gehirns wird eine hochauflösende Chromosomenanalyse, einschließlich Material von beiden Elternteilen, durchgeführt.
  • In-situ-Hybridisierung (FISH) kann 80-85% aller Deletionen nachweisen.
  • DNA-Methylierungstests erhöhen die Aufnahmerate.

Verwaltung

Allgemeines

Vorgeschlagene Interventionen sind:

  • Programme zur Verhaltensänderung
  • Sprachtherapie
  • Beschäftigungstherapie
  • Physiotherapie
  • Elterliche Ausbildung

Verhaltensbehandlungen können bei einigen Kindern mit AS eine vernünftige Lösung für Schlafprobleme sein.[8]

Eltern von Kindern mit AS haben ein erhöhtes Risiko für Stress und psychische Probleme.[9]Diese müssen adressiert und angemessen verwaltet werden.

Bildung

Das am häufigsten verwendete Vorschulerziehungsprogramm ist "Portage".[10] Dies hilft insbesondere bei Sprach-, Sozialisations-, Selbsthilfefähigkeiten und kognitiven und motorischen Fähigkeiten zu Hause schrittweise.

EIN Feststellung des besonderen Bildungsbedarfs wird nach 5 Jahren für die fachkundige Versorgung benötigt.

Pharmakologische

  • Es ist üblich, dass eine Kombination aus einer Behandlung mit Antikonvulsiva zur Kontrolle von Anfällen erforderlich ist.[1]
  • Natriumvalproat und Clonazepam sind die wirksamsten Medikamente und Carbamazepin ist eines der am wenigsten wirksamen.[6]
  • Melatonin kann Schlafstörungen helfen.

Prognose

Sie haben eine gute allgemeine Gesundheit und eine normale Lebensdauer.

  • Klinische Merkmale verändern sich mit dem Alter:
    • Bei Erwachsenen bessert sich das Schlafverhalten und die Hyperaktivität.
    • Die Häufigkeit der Anfälle nimmt ebenfalls ab und kann aufhören.
    • Frauen können dazu neigen, fettleibig zu werden.
  • Es gibt normale sexuelle Entwicklung.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Bird LM; Angelman-Syndrom: Überprüfung klinischer und molekularer Aspekte. Appl Clin Genet. Mai 167, 2014: 93-104. doi: 10.2147 / TACG.S57386. eCollection 2014.

  2. Chamberlain SJ; RNAs der geprägten Region des menschlichen Chromosoms 15q11-q13. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2013 Mär-Apr4 (2): 155-66. doi: 10.1002 / wrna.1150. Epub 2012 3. Dezember

  3. Van Buggenhout G, Fryns JP; Angelman-Syndrom (AS, MIM 105830). Eur J Hum Genet. 17. November 2009 (11): 1367–73. Doi: 10.1038 / ejhg.2009.67. Epub 2009 20. Mai

  4. Leyser M, Penna PS, de Almeida AC, et al; Wiederholung der Epilepsie und der Elektroenzephalogrammmuster beim Angelman-Syndrom. Neurol Sci. 2014 Mai 35 (5): 701–5. doi: 10.1007 / s10072-013-1586-3. Epub 2014 7. Januar

  5. Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J, et al; Angelman-Syndrom 2005: aktualisierter Konsens für diagnostische Kriterien. Am J Med Genet A. 2006 Mär 1140 (5): 413-8.

  6. Thibert RL, Larson AM, Hsieh DT et al; Neurologische Manifestationen des Angelman-Syndroms. Pediatr Neurol. 2013 April 48 (4): 271–9. Doi: 10.1016 / j.pediatrneurol.2012.09.015.

  7. Takaesu Y, Komada Y, Inoue Y; Melatonin-Profil und seine Beziehung zu zirkadianen Rhythmus-Schlafstörungen bei Patienten mit Angelman-Syndrom. Schlaf med. 2012 Oct13 (9): 1164-70. Doi: 10.1016 / j.sleep.2012.06.015. Epub 2012 28. Juli

  8. Allen KD, Kuhn BR, DeHaai KA, et al; Evaluation eines verhaltensbezogenen Behandlungspakets zur Reduzierung von Schlafproblemen bei Kindern mit Angelman-Syndrom. Res Dev Disabil. 2013 Jan34 (1): 676-86. Doi: 10.1016 / j.ridd.2012.10.001. Epub 2012 1. November

  9. Griffith GM, Hastings RP, Oliver C. et al; Psychologisches Wohlbefinden bei Eltern von Kindern mit Angelman-, Cornelia de Lange- und Cri du Chat-Syndromen. J Intellekt Disabil Res. 2011 Apr55 (4): 397–410. Doi: 10.1111 / j.1365-2788.2011.01386.x. Epub 2011 15. Februar

  10. National Portage Association

Diabetes Typ 1