Werners Syndrom
Dermatologie

Werners Syndrom

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Werners Syndrom

  • Pathogenese
  • Epidemiologie
  • Präsentation
  • Differenzialdiagnose
  • Untersuchungen
  • Assoziierte Krankheiten
  • Verwaltung
  • Prognose
  • Verhütung

Synonyme: vorzeitiges Altern bei Erwachsenen, Progerie bei Erwachsenen

Das Werner-Syndrom (WS) ist eine extrem seltene, autosomal-rezessive, systemische Erkrankung, die mit Merkmalen des vorzeitigen Alterns und der Prädisposition von Krebs in Verbindung gebracht wird. Das Syndrom ist nach dem deutschen Arzt C. W. Otto Werner (1879-1936) benannt.

Pathogenese

Das Interesse am Werner-Syndrom (WS) wird zum Teil durch die Beobachtung gestützt, dass Transkriptionsaberrationen bei WS denjenigen ähnlich sind, die bei normalem Altern gefunden werden.[1] Bei WS ist bekannt, dass der Gendefekt WRN (auf Chromosom 8 gefunden) für Werner-Protein, ein Kernprotein mit Helikase- und Exonuklease-Aktivität, das für die Aufrechterhaltung und Reparatur von DNA wichtig ist, betrifft, insbesondere wenn Doppelstrangbrüche auftreten.[2, 3] WRN-Genmutationen kodieren für ein abnormal verkürztes Werner-Protein.

Bei WS-Patienten wurden mehr als 50 verschiedene krankheitsverursachende Mutationen im WRN-Gen identifiziert.

Epidemiologie

  • Es ist äußerst selten, mit weltweit nur etwa 1.300 Fällen seit 1916, von denen 1.000 aus Japan kommen.[4]
  • Einer Prävalenz von 1 / 200.000 US-Bevölkerung steht 1 / 20-40.000 japanische Bevölkerung gegenüber (dh 10-20 x häufiger).
  • In Japan wird die Häufigkeit heterozygoter Träger des Zustands in der Allgemeinbevölkerung auf 1/180 geschätzt.[3]

Präsentation

  • Normalerweise wachsen Personen normal bis zur Pubertät.[5]
  • Das erste Symptom ist das Fehlen eines Wachstumsschubs für Jugendliche.
  • Frühe Befunde (beobachtet in den 20er Jahren) sind Haarausfall und Vergrauung, Heiserkeit und Sklerodermie-ähnliche Hautveränderungen.
  • Es folgen (typischerweise in den 30er Jahren) bilaterale Katarakte, Typ 2 Diabetes mellitus, Hypogonadismus, refraktäre Hautgeschwüre und Osteoporose.
  • Die meisten werden in erster Linie Dermatologen oder Augenärzten präsentieren.

Typische Anzeichen und Symptome

Vorgeschlagene Diagnosekriterien:[6]

  • Bilaterale Katarakte.
  • Charakteristische Haut: straffe, atrophische, Pigmentveränderungen, Ulzerationen, Hyperkeratose.
  • Vogelähnliche Fazies.
  • Kleinwuchs.
  • Vorzeitige Vergrauung und / oder Glatze.

Andere Anzeichen und Symptome

  • Typ 2 Diabetes mellitus.
  • Hypogonadismus und verminderte Fruchtbarkeit.
  • Osteoporose.
  • Osteosklerose distaler Fingerabschnitte und / oder Zehen.
  • Weichteilverkalkung.
  • Vorzeitige Arteriosklerose.
  • Neoplasmen: Mesenchymale (Sarkome), ungewöhnliche oder mehrere Arten oder Stellen.
  • Hohe, quietschende oder heisere Stimme.
  • Flache Füße.

Differenzialdiagnose[7]

  • Atypisches Werner-Syndrom (WS) - kleine Untergruppe mit normalem WRN-Protein. Frühes Einsetzen und schnelleres Fortschreiten im Vergleich zum klassischen WS.
  • Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom ähnelt dem WS am ehesten. Neugeborene mit WS scheinen normal zu sein, gedeihen jedoch nicht im ersten Jahr, wobei Bindegewebsabnormalitäten im zweiten und dritten Jahr auftreten und der Tod gewöhnlich zwischen 6 und 20 Jahren liegt.
  • Früh einsetzender Typ-2-Diabetes mellitus mit sekundären Gefäß- und Hautkomplikationen.
  • Myotonische Dystrophie - angesichts der Katarakte bei jungen Erwachsenen -, aber andere Merkmale sind unterschiedlich und der Beginn erfolgt normalerweise im Erwachsenenalter.
  • Sklerodermie, gemischte Bindegewebserkrankungen, Lipodystrophie und Charcot-Marie-Tooth-Syndrom haben einige hautähnliche Hautmerkmale wie WS.

Untersuchungen[7]

  • Hyaluronsäure im Harn und Serum ist bei den meisten Personen erhöht.
  • Die Sequenzanalyse der WRN-Codierungsregion detektiert Mutationen in beiden Allelen für ungefähr 90%.
  • Western Blot - normalerweise fehlt Werner-Protein.

Assoziierte Krankheiten

Das Werner-Syndrom (WS) ist mit mehreren Alterskrankheiten verbunden, darunter:

  • Herzinfarkt.
  • Krebserkrankungen - x 10-maliges Risiko für Epithelkarzinome und mesenchymale Sarkome im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.[4]
  • Hirninfarkt.
  • Diabetes Mellitus.
  • Hyperurikämie
  • Osteoporose.

Verwaltung

Die Früherkennung des Syndroms ist hilfreich, da dann regelmäßig ein Screening auf Malignome und assoziierte Krankheiten wie Diabetes durchgeführt werden kann.
Es gibt keine spezifische Behandlung für das Werner-Syndrom (WS), obwohl chirurgische Eingriffe und hyperbare Sauerstofftherapie bei der Behandlung refraktärer Hautgeschwüre von Nutzen sein können.[5]

Medizinisch

  • Behandlung von Diabetes - Glitazone gelten als besonders wirksam.[8]
  • Senkung des Cholesterins bei anormalem Lipidprofil.[9]
  • Standardbehandlungen für Malignome und ischämische Herzkrankheiten.
  • Vorläufige Studien an Mäusen legen nahe, dass eine Vitamin-C-Supplementation von Nutzen sein kann.[10]

Chirurgisch

  • Zur Behandlung von Komplikationen wie Katarakten und Kontrakturen können spezielle chirurgische Eingriffe erforderlich sein.

Genetische Beratung

Die Fruchtbarkeit ist stark reduziert, aber es gibt Fälle, in denen Personen beiderlei Geschlechts Kinder haben.

  • Obligatorischer Trägerstatus aller Kinder der betroffenen Person.
  • Für Geschwister eines Betroffenen besteht ein 1: 4-Risiko für die Erkrankung und ein 1: 2-Risiko für den Trägerstatus als Geschwister.
  • Angehörige betroffener Personen sollten die Krebsüberwachung verstärkt haben.[3]

Prognose

Die Lebensdauer von Personen mit Werner-Syndrom (WS) ist reduziert. Der Tod tritt im Durchschnitt in der Mitte der 40er Jahre auf, in der Regel als Folge von Malignomen oder Herzinfarkt.[4]

Verhütung

Eltern, bei denen ein hohes Risiko besteht, ein betroffenes Kind zu haben, können vorgeburtliche Vorsorgeuntersuchungen durchführen.

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Weiterführende Literatur und Referenzen

  1. Kyng KJ, Bohr VA; Kyng KJ, Bohr Genexpression und DNA-Reparatur bei Progeroid-Syndromen und menschlichem Altern. Aging Res Rev. 2005 Nov

  2. Lan L, Nakajima S., Komatsu K. et al; Anreicherung von Werner-Protein an DNA-Doppelstrangbrüchen in menschlichen Zellen. J Cell Sci. 2005, September 15118 (Pt 18): 4153-62. Epub 2005 1. September

  3. Muftuoglu M, Oshima J, von Kobbe C, et al; Die klinischen Merkmale des Werner-Syndroms: molekulare und biochemische Diagnose. Hum Genet. 23. September 2008

  4. Yamamoto K, Imakiire A, Miyagawa N, et al; Ein Bericht über zwei Fälle von Werner-Syndrom und Literaturübersicht. J Orthop Surg (Hongkong). 2003 Dec11 (2): 224-33.

  5. Werner-Syndrom, Online-Mendelsche Erbschaft beim Menschen (OMIM)

  6. Nakura J, Wijsman EM, Miki T, et al; Homozygositätskartierung des Werner-Syndrom-Locus (WRN). Genomics. Oktober 23 (1994) (3): 600-8.

  7. Gen Review; Werner-Syndrom Letzte Aktualisierung 2007 finanziert von der NIH

  8. Hattori S., Kasai M., Namatame T. et al; Pioglitazon-Behandlung der Insulinresistenz bei einem Patienten mit Werner-Syndrom. Diabetes-Behandlung. Dezember 27 (12): 3021-2.

  9. Leistritz DF, Hanson N., Martin GM et al; Werner-Syndrom

  10. Janniger CK et al; Werner-Syndrom, Medscape, Januar 2010

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